Introducción

El cáncer pulmonar es la causa más común de muerte por neoplasia en los países desarrollados. El pronóstico es malo, con una supervivencia a los 5 años que no alcanza el 15%, lo que se atribuye al hecho de que no se detecta tempranamente y a la imposibilidad de curar a pacientes con enfermedad extendida.

La clasificación tumor, nódulo, metástasis (TNM) es la principal guía en cuanto al pronóstico en el cáncer pulmonar no microcítico1. Muchos factores biológicos adicionales pueden influir en el pronóstico, y entre ellos destacan los marcadores tumorales circulantes en sangre. Así, numerosos estudios señalan al antígeno carcinoembrionario (CEA) como de especial relevancia en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes2.

El CEA fue uno de los primeros marcadores evaluados en el carcinoma pulmonar3. Aunque aparece elevado en sangre de sujetos con adenocarcinomas del tracto gastrointestinal, también se encuentran valores elevados en sangre en el 40-80% de los pacientes con cáncer de pulmón, y este antígeno muestra mayor sensibilidad en los adenocarcinomas y estadios avanzados de la enfermedad. De hecho, las concentraciones sanguíneas de CEA se han correlacionado con la extensión y/o progresión de la enfermedad primaria4.

La determinación de marcadores tumorales en suero se ha aplicado al diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los pacientes con neoplasia pulmonar. Aunque se ha prestado atención a la posibilidad de un diagnóstico temprano, la mayor utilidad actual radica en la valoración de la eficacia terapéutica y como indicador de recurrencia o progresión de enfermedad5.

Como sabemos, los pacientes con derrame pleural neoplásico presentan valores detectables de marcadores tumorales en líquido pleural, y entre ellos destaca el CEA6. Sin embargo, nunca se ha descrito en la bibliografía médica la detección de CEA en lavados pleurales de pacientes con carcinoma pulmonar sin derrame pleural concomitante. Por ello, el objetivo del presente trabajo es demostrar la posibilidad de aislar este marcador tumoral en lavado pleurales, con el fin de establecer su posible significado como valor pronóstico independiente.

Pacientes y métodos

Características de los pacientes

Desde enero de 2000 hasta enero de 2004 se incluyó a un total de 164 pacientes con carcinoma pulmonar potencialmente resecables para la realización de un estudio prospectivo. A todos ellos se les realizaron historia clínica, examen físico, analítica completa (incluido CEA preoperatorio), estudios de imagen (radiografía torácica y tomografía computarizada toracoabdominal) y broncoscopia.

Los criterios de inclusión fueron: a) presencia de un tumor pulmonar primario; b) realizar una toracotomía con intención curativa oncológica; c) determinación sérica del CEA la misma mañana de la cirugía; d) proceder a lavados de la cavidad torácica tras finalizar la apertura de toracotomía; e) pacientes sin insuficiencia renal; f) ausencia de citologías positivas para malignidad en los lavados pleurales practicados, y g) determinación del CEA en los lavados de la cavidad torácica.

Los criterios de exclusión fueron: a) presencia de derrame pleural en las técnicas de imagen y constatación al practicar la apertura de la cavidad torácica, y b) existencia de líquido sanguinolento tras llevar a cabo el lavado pleural.

Se formaron 2 grupos de pacientes, definidos como sigue: grupo de estudio, compuesto por pacientes con neoplasia pulmonar que cumplían los criterios especificados (n = 164), y grupo control, formado por pacientes toracotomizados por enfermedades no neoplásicas a los cuales se practicarían lavados pleurales de la cavidad torácica (n = 30).

Se realizó un seguimiento de los pacientes, tras cerrar la inclusión de sujetos el 31 de enero de 2004, para conocer el estado en que se hallaban a los 3 meses del cierre (30 de abril de 2004) por llamada telefónica y/o revisión de la historia clínica.

Técnica del lavado pleural

A todos los pacientes se les realizaron lavados de la cavidad pleural tras la apertura de ésta en el acto quirúrgico. La técnica de lavado consistió en introducir 200 ml de suero fisiológico estéril (solución isotónica de cloruro sódico al 0,9%, Braun-Dexon®) en la cavidad y recuperar 30 ml con una jeringa urológica al cabo de 2-3 min. La muestra se repartió en tubos de ensayo y se remitió al Servicio de Anatomía Patológica y Laboratorio de nuestro hospital para la determinación de citología y el CEA.

Análisis estadístico

Dada la distribución no paramétrica de las variables cuantitativas, para su descripción se han utilizado la mediana y percentiles 25 y 75. Para la comparación entre grupos se aplicó el test de la U de Mann-Whitney.

A fin de realizar la estimación del punto de corte en los valores del CEA en lavado pleural para utilizarlo como marcador pronóstico se construyó una curva de eficacia diagnóstica.

Para la estimación de la función de supervivencia se utilizó el método de Kaplan-Meier y para la comparación de las funciones entre grupos se aplicó el test de rangos logarítmicos.

El nivel de significación estadística establecido en los contrastes de hipótesis fue de p < 0,05.

Resultados

En todos los pacientes incluidos en el estudio, el aspecto macroscópico del líquido obtenido tras el lavado pleural fue claro, sin que se evidenciara contaminación macroscópica por sangre.

En la tabla I se describen las variables de los sujetos del estudio. En 28 pacientes se administró tratamiento neoadyuvante con quimioterapia, y en 3 con radioterapia.

El CEA (mediana) sanguíneo en el grupo de estudio fue de 2,90 ng/ml y en el lavado pleural de 0,40 ng/ml, cifras superiores a las correspondientes del grupo control (0,85 y 0,20 ng/ml, respectivamente). Se estableció como punto de corte el valor de 0,30 ng/ml, según muestra la curva de eficacia diagnóstica (fig. 1), con una sensibilidad del 68,4% y una especificidad del 35,7% (tabla II). Se realizó la curva de supervivencia (fig. 2) del grupo de estudio en función de dicho punto de corte y se observó que mostraba significación estadística (p = 0,044).

Fig. 1. Curva de eficacia diagnóstica para la elección del punto de corte del antígeno carcinoembrionario en el lavado pleural del grupo de estudio.

Fig. 2. Curva de supervivencia según el valor del antígeno carcinoembrionario en el lavado pleural (< o ≥ 0,30 ng/ml) (p = 0,044). Estimación de la supervivencia según el método de Kaplan-Meier. Comparación de funciones entre grupos con el test de rangos logarítmicos.

La mediana de tiempo hasta el fallecimiento del paciente fue de 9,7 meses (percentiles 25-75: 6,6-14,2) en el grupo con CEA en el lavado pleural de 0,30 ng/ml o mayor, y de 23,9 meses (percentiles 25-75: 13,3-26,5) en el grupo en que el valor era inferior a 0,30 ng/ml.

El análisis estadístico univariante no mostró significación (tabla III) entre el valor del CEA en el lavado pleural y la afectación de pleura visceral, el estadio tumoral ­estadios iniciales (I y II) o avanzados (III y IV)­, la afectación ganglionar mediastínica (se agrupó la afectación en N0-N1 o N2), el tipo histológico o el tamaño tumoral (se establecieron 2 grupos: mayor o menor de 5 cm).

Discusión

En la bibliografía se han identificado más de 150 factores pronósticos asociados al carcinoma pulmonar e integrados en las características del tumor, del paciente o las medidas terapéuticas aplicadas7. La determinación de marcadores tumorales en suero se ha aplicado al diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los pacientes con neoplasia pulmonar. Además, como sabemos, los pacientes con derrame pleural neoplásico presentan valores detectables de marcadores tumorales en el líquido pleural.

Los marcadores tumorales pueden definirse como sustancias o cambios celulares relacionados con el proceso de transformación neoplásica8. Sería deseable llegar a emplear toda esta información de carácter biológico como complemento de la capacidad pronóstica que proporciona el sistema anatómico de estadios TNM9. De la misma manera, pueden detectarse células malignas en los líquidos pleurales, con una rentabilidad que alcanza el 60%10. Otras publicaciones dan un paso más y estudian el valor de la citología hallada en lavados pleurales de pacientes sin derrame pleural asociado11,12. Sin embargo, no hay estudios que refieran la detección y el valor de marcadores tumorales hallados en lavados pleurales, objetivo del presente trabajo.

El CEA representa un grupo heterogéneo de proteínas que circulan en una concentración alta en la sangre de pacientes con ciertos tumores malignos, especialmente los de estirpe epitelial. Aunque con una sensibilidad y especificidad bajas para el diagnóstico de las neoplasias pulmonares, valores elevados de este marcador en el momento de diagnosticar la enfermedad se asocian a un peor pronóstico13, incluso tras la resección oncológica presuntamente curativa. Dicha conclusión también se extiende a la medición del marcador en el líquido pleural, donde el CEA alcanza una sensibilidad del 49% y una especificidad del 98%14. Además, se ha demostrado que los pacientes con derrame pleural maligno presentan valores de CEA en el líquido pleural superiores a los de pacientes con otros exudados pleurales15.

En el presente estudio hemos determinado el CEA en lavados pleurales. También hemos analizado su valor como marcador en lavados pleurales de pacientes con carcinoma pulmonar, en quienes hemos hallado cifras superiores a las encontradas en el grupo control.

Evitamos la contaminación sanguínea de la cavidad torácica tras la apertura de la toracotomía desechando aquellos líquidos sanguinolentos. Además, al cuantificar el CEA sanguíneo preoperatorio (día de la cirugía) y obtener valores distintos que en los lavados reforzamos el hecho de que no había contaminación sanguínea de la muestra pleural.

Uno de los criterios de inclusión de los pacientes fue la presencia de una citología negativa tras los lavados pleurales de la cavidad. Decidimos incorporar tal criterio con la intención de evitar factores de controversia añadidos al homogeneizar al máximo el grupo de estudio.

Tras analizar los resultados del CEA en los lavados pleurales establecimos un punto de corte en 0,30 ng/ml (fig. 1). Al comparar las gráficas de supervivencia (fig. 2) entre los 2 grupos incluidos en el estudio (CEA en lavado pleural ≥ 0,30 ng/ml o < 0,30 ng/ml), los resultados mostraron significación estadística.

Al cierre del estudio 126 pacientes estaban vivos y 38 habían fallecido por causas relacionadas con la neoplasia pulmonar. En el grupo de fallecidos, la mediana de CEA en el lavado pleural fue de 0,916 ng/ml, frente al valor de 0,556 ng/ml encontrado en los pacientes vivos.

Pensamos que el CEA obtenido en los lavados pleurales de los pacientes con carcinoma pulmonar es un dato objetivo más a añadir a los ya existentes y, por lo tanto, de utilidad para establecer un pronóstico más ajustado de la enfermedad neoplásica.

En definitiva, puede detectarse CEA en lavados pleurales de la cavidad torácica de pacientes con carcinoma pulmonar, quienes presentan valores superiores a los sujetos sin neoplasia pulmonar. La medición de este valor es un factor pronóstico independiente en la evolución de la enfermedad.

Agradecimientos

Los autores expresan su más sincero agradecimiento al personal de enfermería del quirófano de cirugía torácica, sin cuya inestimable y desinteresada colaboración no hubiera podido realizarse la recogida de muestras.