Publique en esta revista
Información de la revista
Vol. 54. Núm. 11.
Páginas 543-598 (Noviembre 2018)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
183
Vol. 54. Núm. 11.
Páginas 543-598 (Noviembre 2018)
Original
DOI: 10.1016/j.arbres.2018.03.013
Acceso a texto completo
Resultados del programa de screening neonatal de fibrosis quística en Andalucía tras 5 años de su implantación
Results of the Andalusian Cystic Fibrosis Neonatal Screening Program, 5 Years After Implementation
Visitas
183
Isabel Delgado Pecellína,b,
Autor para correspondencia
idelpe@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Estela Pérez Ruizc, Ana Isabel Álvarez Ríosd, Carmen Delgado Pecellínd, Raquel Yahyaoui Macíase, Laura Carrasco Hernándeza,b, Irene Marcos Luquef, Pilar Caro Aguilerac, María José Moreno Valerag,h, María Esther Quintana Gallegoa,b
a Unidad de Fibrosis Quística, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
c Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, IBIMA, España
d Servicio de Bioquímica Clínica, Sección de Metabolopatías, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
e UGC Laboratorio, Sección de Metabolopatías, Hospital Regional Universitario de Málaga, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), España
f Departamento de Medicina Materno-Fetal, Genética y Reproducción, Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Sevilla, España
g Unidad de Neumología y Alergia Pediátricas, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
h Unidad de Gestión Clínica de Neonatal, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
Este artículo ha recibido
183
Visitas
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (2)
Tablas (3)
Tabla 1. Resumen de las características de todos los pacientes diagnosticados de FQ desde la implantación del SNFQ
Tabla 2. Frecuencia de las mutaciones en nuestra población
Tabla 3. Comparación de los resultados de los diferente protocolos de SNFQ
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

Andalucía dispone de screening neonatal de fibrosis quística (SNFQ) desde mayo 2011, basado en doble determinación de tripsinógeno inmunorreactivo ([TIR] [TIR1/TIR2]). Si el screening es positivo realizamos un test del sudor y si es positivo o dudoso solicitamos genética.

Objetivo

Analizar el SNFQ, basado en los resultados de los primeros 4,5 años.

Material y método

Estudio descriptivo prospectivo de los neonatos sometidos a SNFQ. Se recogen los niveles de TIR, cloruro en sudor, mutaciones. Mediante SPSS12.0 se realizó análisis estadístico.

Resultados

Desde mayo 2011 a diciembre 2016, 474.953 neonatos fueron sometidos a SNFQ. Mil ochenta y siete (0,23%) presentaron TIR2 elevado. Desde la implantación del SNFQ se diagnosticaron 73 casos con fibrosis quística; 60 de ellos fueron diagnosticados mediante un SNFQ positivo, mientras que 13 no. Concretamente un paciente comenzó con clínica clásica de fibrosis quística y se comprobó que no se había realizado el SNFQ por decisión paterna; los 12 restantes tuvieron un SNFQ negativo (falsos negativos). De estos, un paciente fue diagnosticado presintomáticamente al tener su hermano gemelo con SNFQ positivo; otro con cloruro en el límite alto de la normalidad se diagnosticó presintomáticamente mediante genética; 10 pacientes comenzaron clínicamente. Excluyendo los pacientes con íleo meconial, la sensibilidad y especificidad del programa de SNFQ asciende al 85,71 y 99,78% respectivamente. La incidencia de la enfermedad en Andalucía es de 1/6.506 recién nacidos vivos.

Conclusión

Los presentes resultados nos permiten reflexionar sobre posibles áreas de mejoras adicionales del algoritmo del SNFQ, que debe pasar por la introducción de estudios genéticos para así aumentar la sensibilidad y disminuir los falsos positivos.

Palabras clave:
Fibrosis quística
Screening neonatal
Tripsinógeno inmunorreactivo
ADN
Proteína asociada a pancreatitis
Abstract
Introduction

Cystic fibrosis neonatal screening (CFNS), based on double determination of immunoreactive trypsinogen ([IRT] [IRT1/IRT2]), has been available in Andalusia since May 2011. If screening is positive, a sweat test is performed, and if that is positive or inconclusive, genetic testing is requested.

Objective

To analyze CFNS, based on results from the first 4.5 years of the program.

Materials and methods

Prospective descriptive study of neonates undergoing CFNS. IRT levels, sweat chloride, and mutations were recorded. Statistical analysis was performed using SPSS 12.0.

Results

Between May 2011 and December 2016, 474,953 neonates underwent CFNS. Of these, 1,087 (0.23%) had elevated IRT2. Since CFNS was introduced, 73 cases of cystic fibrosis were diagnosed; 60 were diagnosed by positive CFNS, and 13 were diagnosed by other means. In one case, the patient developed a typical clinical picture of cystic fibrosis, but had not undergone CFNS at the decision of the parents; the remaining 12 had a negative CFNS (false negatives). Of these, one patient was diagnosed before symptoms developed, as his twin brother had a positive CFNS result; another had chloride at the upper limit of normal, and was subsequently diagnosed with genetic testing before symptoms appeared; and 10 patients developed clinical signs and symptoms. Excluding patients with meconium ileus, sensitivity and specificity of the CFNS program were 85.71% and 99.78%, respectively. The incidence of the disease in Andalusia is 1/6,506 live births.

Conclusion

These results are a basis for reflection on possible areas for improvement of the CFNS algorithm, and thought may be given to the introduction of genetic studies to increase sensitivity and reduce false positives.

Keywords:
Cystic fibrosis
Neonatal screening
Immunoreactive trypsinogen
DNA
Pancreatitis-associated protein
Texto completo
Introducción

La fibrosis quística (FQ, OMIM # 219700) es una enfermedad crónica, multisistémica, que en la mayoría de los casos asocia infecciones respiratorias, insuficiencia pancreática y aumento de la concentración de cloruro en el sudor debido a mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR)1–3. Hasta la fecha se han identificado más de 2.000 variantes genéticas1,2,4. En la actualidad estamos asistiendo a un importante aumento de la supervivencia gracias a mejoras en la nutrición, mayor acceso a la antibioterapia sistémica e inhalada, al uso de enzimas pancreáticas, mejoras en el trasplante pulmonar, al tratamiento con moduladores de la proteína CFTR o a la implantación de programas de cribado neonatal1,2,5–7.

Actualmente no existe un programa universalmente aceptado de screening neonatal de FQ (SNFQ), pero todos utilizan como primer marcador la cuantificación de tripsinógeno inmunorreactivo (TIR)3,8,9. Los niveles de TIR están elevados en la mayoría de los pacientes con FQ, pero también pueden aumentar por otros motivos, incluidos prematuridad y bajo peso al nacer, constituyendo causas de falsos positivos y de elevada ansiedad familiar1,2,8. Para aumentar la especificidad (E), generalmente se determina un segundo marcador que puede ser la proteína asociada a pancreatitis (PAP), una segunda cuantificación de TIR (TIR2) o determinación de mutaciones de CFTR1,3,8,9.

Hasta el momento actual no disponemos de datos sobre el protocolo más idóneo para realizar este cribado. Conocer los resultados de programas de cribado actualmente implementados es un paso necesario para conocer la rentabilidad de los distintos algoritmos que permitan en un futuro desarrollar una estrategia consensuada.

En Andalucía, el SNFQ se introdujo en mayo de 2011, como parte del cribado neonatal ampliado de 30 enfermedades. El objetivo de este estudio fue evaluar los resultados del programa andaluz de SNFQ, basado en los resultados de los primeros 4,5 años, describir sus fortalezas, identificar las posibilidades de mejoras y comparar o extrapolar los resultados a otras comunidades o países con el mismo protocolo de SNFQ.

Material y métodos

Estudio observacional de diseño transversal en el que incluyeron todos los recién nacidos en Andalucía entre el 1 de mayo de 2011 y el 31 de diciembre de 2016. El screening neonatal está centralizado en 2 centros: el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla y el Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga. Las muestras de sangre se recogen, tras punción en el talón, en papel de filtro con dispositivos de recolección de muestras Perkin Elmer 226 (Waltham, Massachusetts, EE. UU.) a las 48-72 h de vida del neonato de vida del neonato. Estas muestras de sangre seca se enviaron por correo a las 2 unidades de referencia de cribado neonatal en Andalucía según una distribución geográfica. Estas muestras se analizan mediante inmunoanálisis usando el kit AutoDELFIA Neonatal IRT para la determinación de TIR.

El programa de cribado está basado en la doble determinación de TIR. La primera TIR (TIR1) se cuantifica a las 48-72h de vida. Si alcanza valores61ng/mL, se solicita una segunda determinación entre los días 25-28 de vida del neonato. Si TIR2 es40ng/mL, se remite al neonato a una unidad de referencia para realización del test del sudor. En caso de tener un test de sudor dudoso o positivo (cloruro30mmol/L), se realiza estudio genético. La figura 1 resume el programa de SNFQ en Andalucía.

Figura 1.

Algoritmo del screening neonatal de fibrosis quística en Andalucía.

(0,22MB).

Las pruebas de sudor se realizaron en al menos 2 ocasiones mediante iontoforesis con pilocarpina utilizando un dispositivo de recolección Macroduct® (Wescor, Logan, UT. EE. UU.) con mediciones de cloruro en un MK II Chloride Analyzer 926S (Sherwood Scientific, Ltd).

Se realizaron pruebas genéticas confirmatorias para validar los resultados de TIR y del test del sudor. Primero se procedió a la extracción automática de ADN del paciente a partir de una muestra de sangre periférica (MagNA Pure Compact, Roche, Alemania). En un primer paso se realizó el Kit Elucigene CF-EU2 (Elucigene Diagnostics, Reino Unido) que permite la detección de 50 mutaciones de forma simultánea utilizando la tecnología ARMS (Amplification Refractory Mutation System). Los fragmentos generados fueron analizados mediante electroforesis capilar en el secuenciador ABI3730 empleado el software GeneMapper v 4.0 (ThermoFisher Scientific, Waltham, Massachusetts, EE. UU.). En los casos con test del sudor dudoso o positivo en los que mediante el panel de 50 mutaciones no se identificaron las 2 mutaciones, se realizó secuenciación completa del gen CFTR mediante secuenciación masiva, utilizando el kit CFTR MASTRTM Dx de Multiplicom y el secuenciador MiSeq® (lllumina). El análisis de los datos de secuenciación masiva se llevó a cabo utilizando el módulo SeqNext del Software Sequence Pilot de JSI medical systems.

El estudio cumplió con los requisitos éticos de la Declaración de Helsinki sobre estudios con seres humanos y con el reglamento español sobre protección de datos y confidencialidad (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos Personales). Los registros clínicos se anonimizaron en la base de datos mediante la asignación de un código numérico a través de un algoritmo. No se ingresó información personal que pudiera usarse directa o indirectamente para identificar a un individuo. La relación entre el código de la base de datos y el número de historia clínica se mantuvo localmente y era responsabilidad del investigador local. En todos los casos con estudio genético, se solicitó consentimiento informado a los padres por escrito.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el software SPSS12.0. Tras comprobar el resultado del cribado y del diagnóstico genético definitivo, se evaluó el perfil diagnóstico calculando la sensibilidad (S), E y valores predictivos con sus intervalos de confianza. El valor de significación se estableció en 0,05.

Resultados

Desde el 1 de mayo de 2011 al 31 de diciembre de 2016, 474.953 recién nacidos fueron sometidos a SNFQ evaluándose el TIR1 usando el sistema AutoDELFIA. Una visión general del algoritmo diagnóstico y los resultados se presentan en la figura 1 y tabla 1 respectivamente. Los análisis de tendencia de los percentiles se revisaron mensualmente. El límite de TIR1 se estableció inicialmente en 65ng/mL y de TIR2 en 35mmol/L, hasta noviembre de 2012, momento en el que se ajustaron a 60 y 40ng/mL re

Tabla 1.

Resumen de las características de todos los pacientes diagnosticados de FQ desde la implantación del SNFQ

  Sexo  Días al diagnóstico  TIR1 (ng/ml)  TIR2 (ng/ml)  1.o cloro en sudor (mmol/l)  2.o cloro en sudor (mmol/l)  Mutación 1  Mutación 2  Suficiencia pancreática. (0=IP;1=SP)  Diagnóstico  Síntomas diagnósticos de los FN. Observaciones 
15  112  --  103  MI  F508del  F508del  VP  Íleo meconial 
600  --  --  55  60  c.2657+5G>A  Desconocida  FN  Postración por calor 
87  120  59  42  MI  F508del  D1152H  VP   
52  115  69  79  MI  R334W  Q1281X  VP   
34  218  369  103  MI  F508del  IVS18-1 G>A  VP   
51  140  73  81  MI  F508del  G461R  VP   
42  151  114  60  56  G542X  G461R  VP   
35  86  123  81  MI  F508del  G542X  VP   
34  182  152  100  MI  F508del  I507del  VP   
10  34  139  128  65  MI  F508del  F508  VP   
11  40  112  149  93  MI  G85E  Q493X  VP   
12  600  MI  112  MI  p.Leu997Phe  c.2909-92G>A  FN  Clínica clásica 
13  43  194  92  73  MI  F508del  F508del  VP   
14  31  153  144  85  MI  F508del  G542X  VP   
15  43  92  175  115  MI  F508del  p.Tyr515X  VP   
16  15  331  --  94  MI  F508del  F508del  VP  Íleo meconial 
17  146  89  34  87  MI  F508del  F508del  FN  Clínica clásica 
18  60  97  161  110  MI  F508del  F508del  VP   
19  34  61  125  90  MI  F508del  F508del  VP   
20  240  48  --  73  MI  N1303K  R117C  FN  Deshidratación 
21  25  62  107  82  MI  F508del  F508del  VP  Íleo meconial 
22  36  187  60  101  MI  F508del  W1282X  VP   
23  41  126  386  --  MI  F508del  p.Glyn493ValfsX10  VP   
24  48  66  77  77  MI  p.Arg1162X  Desconocida  VP   
25  32  122  160  90  MI  F508del  F508del  VP   
26  30  232  121  84  MI  I507del  Desconocida  VP   
27  40  96  88  MI  MI  F508del  W1282X  VP   
28  65  200  310  79  MI  c.579+5G>A  c.2988+1KbDel8.6Kb  VP   
29  19  85  145  90  MI  c.579+1G>T  Q890X  VP  Íleo meconial 
30  58  263  300  MI  MI  F508del  c.1585-1G>A  VP   
31  58  161  254  MI  MI  F508del  c.1585-1G>A  VP   
32  61  140  178  MI  MI  F508del  S549R  VP   
33  51  147  211  116  MI  F508del  c.1585-85>A  VP   
34  59  103  --  120  93,7  F508del  G542X  VP   
35  58  63,6  44,6  119  106,1  N1303K  R334W  VP   
36  58  61,4  41,3  113  101,8  N1303K  R334W  VP   
37  42  75,6  63  99  76  F508del  c.2657+5G>A  VP   
38  42  39,3  --  98  72,5  F508del  c.2657+5G>A  FN  Hermano gemelo con screening + 
39  34  133  113  122  92,9  R334w  S549R  VP   
40  35  85,6  115  102  109  F508del  G542X  VP   
41  32  101  79  --  --  F508del  R334W  VP   
42  35  148  175  112  MI  F508del  G542X  VP   
43  33  93,7  233  100  77,1  F508del  F508del  VP   
44  36  58,4  52,4  78  81  F508del  R334W  VP   
45  34  212  165  101  98  F508del  S1196X  VP   
46  45  230  496  109  107  F508del  F508del  VP   
47  180  33  --  59  57  F508del  c.3717+10kbC>T  FN  Postración por calor 
48  36  90,7  45,70  89  96  F508del  R334W  VP   
49  34  176  70,30  101  110  F508del  F508del  VP   
50  14  41  --  74  --  p.Ile507del  F508del  FN  Íleo meconial 
51  36  105  70,90  29  32  F508del  c.2657+5G>A  VP   
52  36  94,9  62,10  64  69  F508del  c.2657+5G>A  VP   
53  32  132  210  105  79,4  F508del  F508del  VP   
54  36  120  448  112  94,7  F508del  F508del  VP   
55  32  132  422  87  MI  F508del  F508del  VP   
56  35  239  287  118  103  F508del  F508del  VP   
57  35  151  179  104  98  F508del  G542X  VP   
58  33  169  169  100  91,1  F508del  F508del  VP   
59  36  122  82,90  105  101  c.1680-1G>A  G542X  VP   
60  31  174  289  89  96  F508del  F508del  VP   
61  31  186  158  97  103  F508del  F508del  VP   
62  34  127  55,80  16  21  F508del  L206W  FN  Tapón meconial 
63  24  180  149  105  MI  c.489+1G>T  c.1679+1.6kbA>G  VP   
64  180  --  --  97,4  --  F508del  I507del  Screening no realizado por decisión paterna   
65  32  124  68  62  69  R1066C  A457P  VP   
66  31  76,5  59,70  44  49  D1152H  F1052V  VP   
67  300  56,6  --  59,6  --  F508del  L206W  FN  Postración por calor 
68  48  116  109  96,3  99  F508del  R1152H  VP   
69  32  74,7  55,3  54,7  48,3  R1066C  L206W  VP   
70  37  71,1  45,5  25,6  29,3  F508del  D1152H  FN  Genética 
71  52,9  --  113,7  --  F508del  F508del  FN  Íleo meconial 
72  985  MI  32,3  69,9  73  F508del  L159S  FN  Fallo de medro 
73  45  110  109  113  101,7  F508del  c.2988+1G>A  VP   

FN: falsos negativos; FQ: fibrosis quística; IP: insuficiencia pancreática; M: mujer; MI: muestra insuficiente; SNFQ: screening neonatal de fibrosis quística; SP: suficiencia pancreática; TIR: tripsinógeno inmunorreactivo; V: varón; VP: verdadero positivo.

spectivamente, representando el percentil 99,5 de TIR acumulado en ese punto.

De ellos 4.347 (0,92%) tuvieron un TIR1 elevado y 1.087 (0,23%) presentaron un TIR2 elevado. Desde la implantación del SNFQ se diagnosticaron un total de 73 niños con FQ; 60 de ellos fueron diagnosticados mediante un SNFQ positivo, mientras que 13 no fueron diagnosticados mediante el SNFQ. Concretamente, de esos 13 pacientes, uno comenzó con clínica clásica de FQ y se comprobó que no se había realizado el SNFQ por decisión de los padres, mientras que los 12 restantes tuvieron un SNFQ negativo (falsos negativos). De estos, un paciente fue diagnosticado presintomáticamente al tener un hermano gemelo con SNFQ positivo, otro paciente se diagnosticó presintomáticamente tras obtener niveles de cloro en el límite alto de la normalidad y solicitar genética y los 10 pacientes restantes con SNFQ negativo comenzaron clínicamente. Los síntomas al diagnóstico de esos 10 pacientes fueron: deshidratación hiponatrémica, hipopotasémica e hipoclorémica con alcalosis metabólica en 4 pacientes, 2 presentaron clínica clásica consistente en esteatorrea, fallo de medro e infecciones respiratorias, 2 pacientes comenzaron con íleo meconial (IM) al nacer, uno con tapón meconial y otro con fallo de medro. La tabla 1 resume las características de todos los pacientes diagnosticados de FQ desde la implantación del SNFQ. El 46% fueron varones frente al 54% que fueron niñas. La edad media al diagnóstico de los 60 pacientes diagnosticados mediante SNFQ fue de 39,86±12,50 días. La edad media al diagnóstico de los pacientes diagnosticados mediante clínica fue 258,46±285,55 (2-985) días. Teniendo en cuenta todos los datos, la S y la E del programa de SNFQ TIR1/TIR2 han sido del 83,33% y del 99,78 respectivamente y el valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) del 5,52% y del 99,99% respectivamente. Excluyendo los pacientes que han comenzado clínicamente con un IM, la S y E del programa de SNFQ en nuestra comunidad asciende a 85,71% y 99,78% respectivamente. La incidencia de la enfermedad en Andalucía es de 1 paciente con FQ por cada 6.506 recién nacidos vivos. Las 2 mutaciones más frecuentemente aisladas han sido F508del ([c.1521_1523delCTT] [75%]) y G542X ([c.1624G>T] [10,95%]). La tabla 2 resume la frecuencia de las diferentes mutaciones.

Tabla 2.

Frecuencia de las mutaciones en nuestra población

Tipo mutación: clásica  ADN  Proteína  N.o pacientes (%) 
F508del  c.1521_1523delCTT  p.Phe508del  55 (75%); homocigotos 20 (30,14%); heterocigotos 35 (47,95%) 
G542X  c.1624G>T  p.Gly542X  8 (10,96%) 
R334W  c.1000C>T  p.Arg334Trp  7 (9,6%) 
2789+5G>A  c.2657 + 5G>A    5 (6,8%) 
del I507  c.1519_1521delATC  p.Ile507del  4 (5,48%) 
L206W  c.617T>G  p.Leu206Trp  3 (4,11%) 
N1303K  c.3909C>G  p.Asn1303Lys  3 (4,11%) 
D1152H  c.3454G>C  p.Asp1152His  3 (4,11%) 
R1066c  c.3196C>T  p.Arg1066Cys  3 (4,11%) 
S549R (T->G)  c.1647T>G  p.Ser549Arg  2 (2,74%) 
1717-1G>A  c.1585-1G>A  ---  2 (2,74%) 
G461R  c.1381G>A  p.Gly461Arg  2 (2,74%) 
W1282X  c.3846G>A  p.Trp1282X  2 (2,74%) 
R1162  c.3484C>T  p.Arg1162X  1 (1,37%) 
Q1281X  c.3841C>T  p.Gln1281X  1 (1,37%) 
Q493X  c.1477C>T  p.Gln493X  1 (1,37%) 
IVS18-1G>A      1 (1,37%) 
G85E      1 (1,37%) 
L997F  c.2991 G>C  p.Leu997Phe  1 (1,37%) 
1677delTA  c.1545_1546delTA  p.Tyr515X  1 (1,37%) 
R117C  c.349C>T  p.Arg117Cys  1 (1,37%) 
1609delCA  c.1477_1478delCA  p.Gln493ValfsX10  1 (1,37%) 
      1 (1,37%) 
c.2988+1KbDel8.6Kb      1 (1,37%) 
Q890X  c.2668C>T  p.Gln890X  1 (1,37%) 
711+5G>A  c.579+5G>A    1 (1,37%) 
actualmente varía: 711+1G>T  c.579+1G>T    1 (1,37%) 
1717-8G>A  c.1585-8G>A    1 (1,37%) 
S1196X  c.3587C>G  p.Ser1196X  1 (1,37%) 
1819-1G>A  c.1680-1G>A    1 (1,37%) 
1812-1G>A  c.1680-1G>A    1 (1,37%) 
1811+1.6 kbA>G  c.1679 + 1.6kbA>G    1 (1,37%) 
R1066C  c.3196C>T  p.Arg1066Cys  1 (1,37%) 
      1 (1,37%) 
R1158X  c.3472C>T  p.Phe1052Val  1 (1,37%) 
L159S  c.476T>C  p.Leu159Ser  1 (1,37%) 
3120+1G>A  c.2988+1G>A    1 (1,37%) 
F1052V  c.3154T>G  p.Phe1052Val  1 (1,37%) 
A457P  p.Ala457Pro  p.1369G>A  (1,37%) 
Discusión

Nuestro estudio presenta por primera vez los resultados del programa de SNFQ existente en nuestra comunidad, desconocidos hasta la fecha. El programa implantado consiste en la doble determinación de TIR (TIR1/TIR2), mostrando una S alrededor del 85% y una E del 99%, un VPP y VPN del 5,70% y del 99,99% respectivamente, datos similares a los publicados por otros autores. Así, Massie et al. han publicado una S del mismo programa de SNFQ del 86,6%, una E del 99,4% y un VPP y VPN del 3,5% y del 99,9% respectivamente10. El VPP del programa TIR/TIR es del 5-9% según algunos autores4,11,12. Los resultados del presente estudio basado en el protocolo TIR1/TIR2 son similares a los obtenidos por otros centros internacionales de SNFQ y por tanto extrapolables a aquellos países o regiones con el mismo programa de SNFQ. Así, en estado de San Pablo (Brasil) obtuvieron una S de hasta el 87%, una tasa de falsos positivos del 95,2% y un VPP del 8%13; en la región de Lacio (Italia) la S encontrada de 1992 a 1997 fue del 83%14; en la región de Lombardía (Italia) entre los años 1990-1992 encontraron una S del 84,7%, E del 98,6% y una tasa del falsos negativos del 15%15; Polonia implantó entre enero 1999 y junio 2000 el protocolo TIR1/TIR2, obteniendo una S media del 92,31% (74,87-99,05%), una E del 99,80% y un VPP del 7,64% (4,96-11,16%)16; en Victoria (Australia) entre 1989-1990 obtuvieron una S del 86,6%, una E de 99,4%, VPP del 3,5% y un VPN del 99,9%10.

Aunque sabemos que ningún programa de SNFQ detectará todos los casos de FQ4, es posible aumentar la S mediante la introducción de un panel de mutaciones, que debe ser acorde a la genética de la población cribada4, destacando la importancia de incluir mutaciones encontradas en casos clínicos confirmados en la población examinada4. Así Massie et al. encuentran una S del 89,9% tras la determinación de la mutación F508del, pero que asciende hasta el 95,8% cuando amplía el panel de ADN a 12 mutaciones10. Se ha demostrado que la incorporación de la secuenciación (NGS) dentro del algoritmo de SNFQ aumenta la S, la E y el VPP2. En el momento actual, parece que un enfoque de múltiples niveles que utiliza TIR, el análisis de un panel básico de mutaciones y, finalmente, la secuencia del gen CFTR sería la metodología más adecuada para el SNFQ2, aunque el coste y el tiempo de respuesta a los resultados probablemente influirán en la idoneidad del algoritmo del mencionado cribado2. El análisis de ADN detecta tanto formas clásicas como leves de FQ, mutaciones de significado incierto, así como portadores de mutaciones de FQ2,9,17. Existe algún desacuerdo sobre los posibles efectos ocasionados por la identificación de portadores de FQ debido a los posibles efectos psicológicos2,9,17, aunque pensamos que su identificación puede contribuir a reducir la incidencia de la enfermedad, tras un consejo genético. Para evitar la determinación de mutaciones de CFTR en los últimos años se está utilizando un nuevo marcador denominado PAP2,9,17. La cuantificación de PAP y TIR en duplicado en muestras de sangre seca de la primera semana de vida mejorará la E de los programas de SNFQ, disminuyendo el número de recién nacidos que precisan realizarse un test del sudor y/o genética y por tanto disminuyendo la ansiedad familiar asociada9. Existen estudios que muestran que la estrategia TIR/PAP podría ser viable en términos de costes por caso detectado, aunque las tasas de detección de formas clásicas de FQ podría ser menor en comparación con las estrategias TIR/ADN17. Según Seror et al. la tasa de detección de formas clásicas de FQ obtenidas con la estrategia TIR/PAP fue similar a la obtenida con TIR/ADN e TIR/PAP/ADN, pero la estrategia TIR/PAP requirió menos recursos y condujo a la detección de un número menor de formas leves en comparación con TIR/ADN17,18. El cambio de TIR/ADN a una estrategia TIR/PAP significaría renunciar a la posibilidad de identificar portadores de FQ17. La tabla 3 compara los resultados de diferentes programas de SNFQ.

Tabla 3.

Comparación de los resultados de los diferente protocolos de SNFQ

  Nuestro protocolo  TIR/TIR  TIR/p.508del  TIR/4 mutaciones  TIR/12 mutaciones  TIR/PAP (corte1ng/ml)  TIR/PAP (corte sugerido>0,9ng/ml)  TIR/ADN/TIR  TIR/PAP/ADN 
Sensibilidad  85,71%  86,6%  89,9%  71,4%  9 95,8%  85,7%  92,8%  90,48%  71,4% 
Especificidad  99,78%  99,4%  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%  99,91%  99,9% 
Valor predictivo positivo  5,7%  3,5%  20,1%  17,9%  18,3%  12,2%  11,6  16,10  62,5% 
Valor predictivo negativo  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%  99,9%     

PAP: proteína asociada a pancreatitis; SNFQ: screening neonatal de fibrosis quística; TIR: tripsinógeno inmunorreactivo.

Fuentes: Massie et al.10; Sommerburg et al.24; Krulis??vá et al.25.

El diagnóstico precoz del paciente con FQ mediante el SNFQ tiene muchos beneficios2,3,19. Cuando la FQ se diagnostica y trata precozmente, mejora el estado nutricional, la curva de crecimiento, el desarrollo cognitivo y la función pulmonar del lactante y disminuyen las colonizaciones crónicas, las exacerbaciones, la necesidad de ciclos de antibióticos y las hospitalizaciones2–4,19. La literatura indica que los pacientes con FQ diagnosticados dentro de los 2 primeros meses de vida es más probable que se beneficien de las intervenciones tempranas4,20. Nuestro programa de SNFQ ha permitido diagnosticar antes de las 8 semanas de vida al 79,45% de los pacientes diagnosticados de FQ desde la implantación del SNFQ, con una edad media al diagnostico de tan solo 39,86 días frente a los 258 días de vida de media de los pacientes no diagnosticados mediante el SNFQ. Este porcentaje es ligeramente superior al encontrado por otro autores como Kharrazi et al. que diagnostican al 74,5% de los recién nacidos con FQ antes de los 2 meses4.

Entre los hallazgos de los falsos negativos destaca la presencia de niveles bajos de TIR en 2 pacientes (16,67%) con IM, tal como reconocen otros autores1,2,21, pese a que en ambos casos los pacientes portaban mutaciones severas, concretamente uno F508del en homocigosis y otro en heterocigosis con p.lle507. En nuestra serie de casos hemos diagnosticado por SNFQ a 4 pacientes con IM, 3 de los cuales portaban en homocigosis la mutación F508del. Los neonatos con IM corren un mayor riesgo de ser falsos negativos del SNFQ que los neonatos sin IM, ya que en algunos casos los niveles de TIR en pacientes con IM son más bajos que en pacientes con FQ sin IM2. Por ello defendemos la importancia de que en el programa de SNFQ, tal y como tienen algunos países2, se informe de la presencia de IM para realizar a estos pacientes un test del sudor si la situación clínica del paciente lo permite y/o un estudio genético de FQ.

Entre las mutaciones encontradas en nuestra población destaca la presencia de F508del (c.1521_1523delCTT) en el 75% de los pacientes, porcentaje superior al encontrado por otros autores que consideran que dicha mutación representa aproximadamente el 60-70% de las mutaciones causantes de enfermedad en las poblaciones caucásicas de origen europeo1–3. En otros países como Reino Unido las más frecuentemente aisladas son F508del (74,1%), G551D [(c.1652G>A) (3,37%)] y G542X (1,85%)3; en Dinamarca la F508del asciende al 88%, frente al 50% de Italia y el 20% de Turquía. En las Islas Baleares es del 58,5% similar a Galicia y en el País Vasco asciende al 87%. La segunda mutación más frecuente ha sido la G542X, con una incidencia del 10,95%, similar a la encontrada en las Islas Baleares y significativamente superior a la de Asturias (5%), Castilla-León (3,8%) o Galicia (4,9%)3. L206W, (c.617T>G) ha sido aislada en el 4,1%, niveles más altos a los encontrados globalmente en España (1,6%), siendo más prevalente en la población hispánica (6,2%) y menos en afroamericanos (1,2%)3.

Mediante este estudio hemos podido conocer que la incidencia de la FQ en Andalucía es de 1:6.506, dato desconocido hasta el momento. La incidencia global en España, según datos de la Asociación Española del Cribado Neonatal (AECNE) es de 1:4.8073, aunque con variaciones entre las diferentes comunidades3. Así en Galicia y Catilla y León es de 1:4.439, 1:4.800 en Aragón, 1:6.244 en Cataluña y 1:6.602 en las Islas Baleares3,22. Prevemos que con la implantación del programa de SNFQ y el consiguiente consejo genético disminuirá la incidencia de la enfermedad en nuestra comunidad, tal y como ha ocurrido en otras regiones23.

Una de las principales fortalezas del presente estudio es el alto cumplimiento en el programa de SNFQ que ofrece una representación de la población de Andalucía. A pesar de que tenemos un tiempo de observación relativamente corto, los presentes resultados nos permiten reflexionar sobre posibles áreas de mejoras adicionales del algoritmo del SNFQ, que debe pasar por la introducción de estudio genético en nuestro programa SNFQ para así aumentar la S, disminuir la tasa de falsos positivos y disminuir la ansiedad familiar.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
E. Lundman, H.J. Gaup, E. Bakkeheim, E.J. Olafsdottir, T. Rootwelt, O.T. Storrøsten, et al.
Implementation of newborn screening for cystic fibrosis in Norway. Results from the first three years.
J Cyst Fibros, 15 (2016), pp. 318-324
[2]
D.M. Kay, B. Maloney, R. Hamel, M. Pearce, L. DeMartino, R. McMahon, et al.
Screening for cystic fibrosis in New York State: Considerations for algorithm improvements.
Eur J Pediatr, 175 (2016), pp. 181-193
[3]
J.M. Bauça, D. Morell-Garcia, M. Vila, G. Pérez, D. Heine-Suñer, J. Figuerola.
Assessing the improvements in the newborn screening strategy for cystic fibrosis in the Balearic Islands.
Clin Biochem, 48 (2015), pp. 419-424
[4]
M. Kharrazi, J. Yang, T. Bishop, S. Lessing, S. Young, S. Graham, et al.
Newborn screening for cystic fibrosis in California.
Pediatrics, 136 (2015), pp. 1062-1072
[5]
P. Flume, D. van Devanter.
State of progress in treating cystic fibrosis respiratory disease.
[6]
T. MacKenzie, A.H. Gifford, K.A. Sabadosa, H.B. Quinton, E.A. Knapp, C.H. Goss, et al.
Longevity of patients with cystic fibrosis in 2000 to 2010 and beyond: Survival analysis of the cystic fibrosis foundation patient registry.
Ann Intern Med, 161 (2014), pp. 233-241
[7]
P.M. Farrell, M.R. Kosorok, M.J. Rock, A. Laxova, L. Zeng, H.C. Lai, et al.
Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term growth.
Pediatrics, 107 (2001), pp. 1-13
[8]
S.J. Korzeniewski, W.I. Young, H.C. Hawkins, K. Cavanagh, S.Z. Nasr, C. Langbo, et al.
Variation in immunoreactive trypsinogen concentrations among Michigan newborns and implications for cystic fibrosis newborn screening.
Pediatr Pulmonol, 46 (2011), pp. 125-130
[9]
K.W. Southern.
Determining the optimal newborn screening protocol for cystic fibrosis.
[10]
R.J. Massie, L. Curnow, J. Glazner, D.S. Armstrong, I. Francis.
Lessons learned from 20 years of newborn screening for cystic fibrosis.
Med J Aust, 196 (2012), pp. 67-70
[11]
B. Wilcken, V. Wiley, G. Sherry, U. Bayliss.
Neonatal screening for cystic fibrosis: A comparison of two strategies for case detection in 1.2 million babies.
J Pediatr., 127 (1995), pp. 965-970
[12]
A.M. Comeau, R.B. Parad, H.L. Dorkin, M. Dovey, R. Gerstle, K. Haver, et al.
Population-based newborn screening for genetic disorders when multiple mutation DNA testing is incorporated: A cystic fibrosis newborn screening model demonstrating increased sensitivity but more carrier detections.
Pediatrics, 113 (2004), pp. 1573-1581
[13]
R. Rodrigues, P.K. Magalhaes, M.I. Fernandes, C.S. Gabetta, A.F. Ribeiro, K.P. Pedro, et al.
Neonatal screening for cystic fibrosis in São Paulo State, Brazil: A pilot study.
Braz J Med Biol Res, 42 (2009), pp. 973-978
[14]
L. Narzi, M. Lucarelli, A. Lelli, F. Grandoni, S. Lo Cicero, A. Ferraro, et al.
Comparison of two different protocols of neonatal screening for cystic fibrosis.
Clin Genet, 62 (2002), pp. 245-249
[15]
R. Padoan, S. Genoni, E. Moretti, M. Seia, A. Giunta, C. Corbetta.
Genetic and clinical features of false-negative infants in a neonatal screening programme for cystic fibrosis.
Acta Paediatr, 91 (2002), pp. 82-87
[16]
D. Sands, K. Zybert, E. Mierzejewska, M. Ołtarzewski.
Diagnosing cystic fibrosis in newborn screening in Poland-15 years of experience.
Dev Period Med, 19 (2015), pp. 16-24
[17]
V. Seror, C. Cao, M. Roussey, R. Giorgi.
PAP assays in newborn screening for cystic fibrosis: A population-based cost-effectiveness study.
J Med Screen, 23 (2016), pp. 62-69
[18]
J. Sarles, R. Giorgi, P. Berthézène, A. Munck, D. Cheillan, J.C. Dagorn, et al.
Neonatal screening for cystic fibrosis: Comparing the performances of IRT/DNA and IRT/PAP.
J Cyst Fibros, 1 (2014), pp. 384-390
[19]
C.S. Rueegg, J. Barben, G.M. Hafen, A. Moeller, M. Jurca, R. Fingerhut, et al.
Newborn screening for cystic fibrosis — The parent perspective.
Cyst Fibros, 15 (2016), pp. 443-451
[20]
E.J. Sims, A. Clark, J. McCormick, G. Mehta, G. Connett, A. Mehta, United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee.
Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy.
Pediatrics, 119 (2007), pp. 19-28
[21]
M.K. Sontag, M. Corey, J.E. Hokanson, J.A. Marshall, S.S. Sommer, G.O. Zerbe, et al.
Genetic and physiologic correlates of longitudinal immunoreactive trypsinogen decline in infants with cystic fibrosis identified through newborn screening.
J Pediatr, 149 (2006), pp. 650-657
[22]
S. Gartner, N. Cobos.
Neonatal screening for cystic fibrosis.
An Pediatr (Barc), 71 (2009), pp. 481-482
[23]
V. Scotet, I. Dugueperoux, P. Saliou, G. Rault, M. Roussey, M.P. Audrézet, et al.
Evidence for decline in the incidence of cystic fibrosis: A 35-year observational study in Brittany.
France. Orphanet J Rare Dis, 7 (2012), pp. 14-21
[24]
O. Sommerburg, M. Lindner, M. Muckenthaler, D. Kohlmueller, S. Leible, R. Feneberg, et al.
Initial evaluation of a biochemical cystic fibrosis newborn screening by sequential analysis of immunoreactive trypsinogen and pancreatitis-associated protein (IRT/PAP) as a strategy that does not involve DNA testing in a Northern European population.
J Inherit Metab Dis, 33 (2010), pp. 263-271
[25]
V. Krulišová, M. Balašc??aková, V. Skalická, T. Piskác??ková, A. Holubová, J. Pade??rová, et al.
Prospective and parallel assessments of cystic fibrosis newborn screening protocols in the Czech Republic: IRT/DNA/IRT versus IRT/PAP and IRT/PAP/DNA.
Eur J Pediatr, 171 (2012), pp. 1223-1229
Copyright © 2018. SEPAR
Idiomas
Archivos de Bronconeumología

Suscríbase a la newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

es en
Política de cookies Cookies policy
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here.