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Vol. 51. Núm. 10.
Páginas e49-e52 (Octubre 2015)
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Vol. 51. Núm. 10.
Páginas e49-e52 (Octubre 2015)
Nota clínica
DOI: 10.1016/j.arbres.2015.03.012
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Primera serie de pacientes con TB-XDR y pre-XDR tratados con esquemas que incluyeron meropenem-clavulanato en Argentina
First series of patients with XDR and pre-XDR TB treated with regimens that included meropenen-clavulanate in Argentina
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Domingo Palmero
Autor para correspondencia
djpalmero@intramed.net

Autor para correspondencia.
, Pablo González Montaner, Mónica Cufré, Ana García, Marisa Vescovo, Susana Poggi
Instituto Prof. Dr. Raúl Vaccarezza, Hospital de Infecciosas Dr. F.J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina
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Tabla 1. Fármacos empleados y dosificación en 10 pacientes medicados con esquemas que incluyeron meropenem/amoxicilina-clavulanato
Tabla 2. Características de 10 pacientes medicados con esquemas que incluyeron meropenem/amoxicilina-clavulanato
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Resumen

La tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR) y pre-XDR comprometen seriamente el pronóstico de la enfermedad, y su tratamiento requiere inevitablemente el uso de fármacos del grupo V (Organización Mundial de la Salud [OMS]). Se analizó retrospectivamente la evolución de todos los pacientes con TB pre-XDR y XDR asistidos en un servicio especializado durante 2012 y 2013, medicados con regímenes que incluyeron por lo menos 6 meses de meropenem-clavulanato (MPC), capreomicina, moxifloxacina, linezolid, clofazimina, isoniacida en alta dosis, PAS y en un caso bedaquilina. Fueron tratados 10 pacientes, 9 de ellos con un extenso patrón de resistencia a un mínimo de 6 fármacos y uno por reacciones adversas e interacciones medicamentosas que generaron una situación análoga. Ocho de los 10 pacientes tratados, hicieron la conversión bacteriológica del esputo (2 cultivos mensuales consecutivos negativos) en un lapso de 2 a 7 meses, en tanto que 2 fallecieron. No se observaron reacciones adversas atribuibles a la administración prolongada del MPC

Palabras clave:
Tuberculosis
TB-XDR
Carbapenems
Meropenem
Clavulanato
Abstract

XDR (extensively drug-resistant) and pre-XDR tuberculosis (TB) seriously compromise prognosis and treatment possibilities, and inevitably require the use of group V drugs (World Health Organization). The progress of all patients with XDR and pre-XDR TB seen in a specialized unit during 2012 and 2013 and treated with regimens that included at least 6 months of meropenem-clavulanate (MPC), capreomycin, moxifloxacin, linezolid, clofazimine, high-dose isoniazid, PAS, and bedaquiline in 1 case, were retrospectively analysed. Ten patients were treated, 9 with an extensive pattern of resistance to at least 6 drugs, and 1 because of adverse reactions and drug interactions leading to a similar situation. Eight of the 10 patients treated achieved bacteriological sputum conversion (2 consecutive negative monthly cultures) over a period of 2-7 months, while 2 died. No adverse reactions attributable to prolonged administration of MPC were observed.

Keywords:
Tuberculosis
XDR-TB
Carbapenems
Meropenem
Clavulanate
Texto completo
Introducción

La tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR) es provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes mínimamente a isoniacida (H), rifampicina (R), una fluoroquinolona anti-TB (FQ) y un inyectable de segunda línea (ISL: kanamicina [Km], amikacina [Amk] o capreomicina [Capreo]). La TB pre-XDR además de una resistencia mínima a H y R, agrega la resistencia como mínimo a una FQ o a un ISL1. La OMS estimó a nivel mundial para 2013 una incidencia de 480.000 casos de TB-MDR (TB-multidrogorresistente: resistente como mínimo a H y R), el 9% de los cuales fueron TB-XDR2. El Laboratorio Nacional de Referencia argentino (ANLIS Malbrán) identificó en 2013, 6 TB-XDR y 18 pre-XDR.

La OMS clasifica los fármacos anti-TB en 5 grupos: 1) Fármacos de primera línea; 2) FQ (ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina); 3) Inyectables (kanamicina, amikacina, capreomicina, estreptomicina); 4) Agentes bacteriostáticos orales (cicloserina/terizidona, etionamida/protionamida, PAS), y 5) Fármacos de eficacia en estudio: clofazimina (Cfz), linezolid (Lzd), amoxicilina/clavulanato (Amoxi-clav), carbapenems (imipenem-cilastatin y meropenem), H en alta dosis, bedaquilina (Bdq) y delamanid (estos 2 últimos fármacos aprobados para su uso por 6 meses en TB XDR/pre-XDR). Los fármacos de los grupos II al IV (excepto estreptomicina) son considerados de segunda línea, mientras que los del grupo V son denominados también, fármacos de tercera línea1,3.

Los pacientes con TB-XDR y pre-XDR se tratan habitualmente con esquemas terapéuticos que incluyen fármacos del grupo V, ya que suelen presentar resistencias a la mayor parte del resto. Por tanto, las posibilidades de que un tratamiento sea eficaz en estos casos, son menores. En los últimos años se ha demostrado que el meropenem asociado a clavulanato (MPC) puede tener actividad antibacilar y que, entre ambos fármacos, podría existir una actividad sinérgica4–6. El objetivo de este trabajo, es mostrar la eficacia en cuanto a la conversión bacteriológica del esputo de esquemas terapéuticos que incluyen meropenem asociado a clavulanato, en la etapa inicial del tratamiento de la TB-XDR y pre-XDR.

Metodología

Estudio retrospectivo de todos los pacientes internados en el servicio de aislamiento respiratorio para TB drogorresistente desde el 1/1/2012 al 31/12/2013 con diagnóstico bacteriológico de TB-XDR y pre-XDR, más un caso de reacciones adversas/interacciones, que fueron medicados con esquemas que incluyeron como mínimo 5 fármacos de los grupos II a V, incluyendo MPC durante por lo menos 6 meses. En nuestro servicio recibimos pacientes provenientes de Argentina y países vecinos que migran por razones laborales. Aproximadamente la mitad de los casos de TB diagnosticados en la Ciudad de Buenos Aires son inmigrantes recientes de países vecinos.

En el laboratorio del hospital, se efectuaron pruebas de sensibilidad por método rápido fluorométrico y método de proporciones en medio sólido para H, R, etambutol (E) y estreptomicina (S). En el ANLIS Malbrán se efectuaron pruebas de sensibilidad por método de proporciones en medio sólido para ofloxacina (Ofx), cicloserina (Cs), etionamida (Etio), PAS, kanamicina, amikacina y capreomicina]; por determinación de CIM en medio líquido (Cfz, Lzd y moxifloxacina [Mfx]); y el test de la pirazinamidasa para pirazinamida (Z).

El MPC se indicó de forma empírica. Los esquemas terapéuticos se diseñaron en base a tratamientos previos recibidos y a las pruebas de sensibilidad disponibles. Los pacientes fueron seguidos con cultivos de esputo mensuales y se consideró evolución favorable la conversión bacteriológica (2 cultivos de esputo mensuales consecutivos negativos), como máximo el primero de los 2 al finalizar el 6.° mes de tratamiento.

La publicación fue autorizada por el Comité de Ética del Instituto Vaccarezza (aprobación N.° 30/15).

En la tabla 1 se indican los fármacos empleados y su dosificación.

Tabla 1.

Fármacos empleados y dosificación en 10 pacientes medicados con esquemas que incluyeron meropenem/amoxicilina-clavulanato

Fármaco  Dosis empleada y administración  Efectos adversos más frecuentes 
Amikacina  15mg/kg/d, IM o IV diluida  Oto y nefrotoxicidad, diselectrolitemia 
Amoxicilina-clavulanato  Amoxicilina 500 mg-clavulanato 125mg, oral c/8h. Se utiliza dada la inexistencia en el mercado de formulaciones de clavulanato  Digestiva, hepática, hipersensibilidad 
Bedaquilina  400mg/d por 2 semanas, luego 200mg trisemanal por 22 semanas, oral  Prolongación del QTc, hepatitis, no puede coadministrarse con Mfx 
Capreomicina  15mg/kg/d, IM o IV  Oto y nefrotoxicidad, diselectrolitemia 
Clofazimina  100mg/d, oral  Pigmentación cutánea, cólico abdominal 
Cicloserina  15mg/kg/d en 3 tomas, oral  Convulsiones, trastornos de conducta, depresión 
Etambutol  15mg/kg/d, oral  Neuritis óptica 
Etionamida  15mg/kg/d en 3 tomas, oral  Sabor metálico, hepatitis tóxica, hipotiroidismo 
Isoniacida alta dosis  10mg/kg/d, oral  Hepatitis tóxica, polineuritis 
Levofloxacina  750mg/d  Tendinitis, hepatitis tóxica, neurotoxicidad 
Linezolid  600mg/d, oral  Polineuritis, mononeuritis, neuritis óptica, depresión de la médula ósea 
Meropenem  2g IV diluido c/8h hasta obtener un cultivo negativo, luego 1g c/8h, IV diluido  Inflamación en el sitio de inyección, digestiva, hipopotasemia, convulsiones, hepatotoxicidad 
Moxifloxacina  400mg/d, oral  Tendinitis, hepatitis tóxica, neurotoxicidad 
PAS  15mg/kg/d en 3 tomas, oral  Digestiva, hipotiroidismo, hepatotoxicidad 
Pirazinamida  25mg/kg/d, oral  Hepatitis tóxica, hiperuricemia 

IM: intramuscular; IV: intravenoso; Mfx: moxifloxacina; QTc: intervalo QT del ECG corregido; PAS: ácido p-amino salicílico.

Resultados

Fueron estudiados 10 pacientes (5 mujeres) con edad promedio: 37,5 años; 5 tuvieron múltiples tratamientos previos, en tanto que 5, ninguno.

Radiológicamente, todos presentaron compromiso bilateral con cavitación. Nueve casos fueron TB pre-XDR o XDR, mientras que uno recibió un complicado esquema terapéutico por RA graves e interacciones medicamentosas (trasplantada hepática que contrajo TB).

En la tabla 2, se muestran las características y evolución de los 10 pacientes que recibieron esquemas que incluyeron MPC al final de su aplicación. Sucintamente, 8 pacientes mostraron la conversión del cultivo de esputo al cabo del período de observación, continuando tratamiento sin MPC en una segunda fase con el resto de los fármacos hasta completar los 2 años, mientras que 2 fallecieron: uno por agravamiento de su tuberculosis debido al fracaso terapéutico y la segunda por insuficiencia respiratoria secundaria a la destrucción pulmonar, pese a tener una buena evolución bacteriológica. No todos los pacientes han terminado su tratamiento a la fecha. Como datos preliminares, de los 8 que continuaron al final de la fase inicial de aplicación del MPC, se puede aportar que un paciente falleció por fallo hepatorrenal no atribuible a la TB (paciente trasplantada hepática), un caso fracasó al tratamiento, revirtiendo la conversión bacteriológica obtenida y de los 6 restantes, 3 terminaron el tratamiento con criterio de curación bacteriológica1, y 3 aún continúan en tratamiento con cultivos negativos hasta la fecha.

Tabla 2.

Características de 10 pacientes medicados con esquemas que incluyeron meropenem/amoxicilina-clavulanato

Caso  Edad  Sexo  Nacionalidad  Tratamientoprevio  Categoría  Cultivo  Resistenciasa  RAFAs  Tratamiento  Evolución al 6.° mesb  Comorbilidades 
37  Uruguay  No  Pre-XDR (ISL)  C (–) al4.° mes  S, H, R, E, Z, Km, Cm, Amk  No  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Cs, Etio, PAS, Lzd  Favorable  No 
35  Argentina  No  Pre-XDR (FQ)  C (–) al4.° mes  S, H, R, E, Z, Ofx, Lfx, PAS  Polineuritis  Amoxi-clav, Merop, Amk, Mfx, Etio, Lzd  Favorable  No 
26  Argentina  Sí  XDR  D (+)C (+)  S, H, R, E, Z, Km, Cm, Oflo, Levo  No  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Cs, Etio, PAS, Lzd  Fracaso del tratamiento. Fallecido  IRCUDI 
58  Perú  Sí  XDR  C (–) al 4.° mes  S, H, R, E, Z, Km, Cs, PAS, Ofl, Lzd, Clof  No  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Had, Etio, Lzd, Cfz  Favorable  No 
57  Argentina  No(enfermero)  Pre-XDR (ISL)  C (–) al 6.° mes  S, H, R, E, Z, Km, Amk  Digestiva  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Cs, Etio, PAS, Lzd  Favorable  DBT 
31  Argentina  No  Pre-XDR (ISL)  C (–) al 2.° mes  S, H, R, E, Z, Km, Amk  No  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Cs, Etio, PAS, Lzd  Favorable  No 
48  Argentina  Sí  RA, Interacción de R con tacrolimus  C (–) al 5.° mes  H, E, PAS, Cs  Hepatitis  Amoxi-clav, Merop, Amk, Mfx, Lzd  Favorable  IRCDBT Trasplantehepático 
24  Argentina  Sí  XDR  C (–) al 6.° mes  S, H, R, E, ZKm, Cs, PAS, Ofx  Digestiva  Amoxi-clav, Merop, Mfx, Capreo, PAS, Lzd  Favorable  No 
29  Perú  No  Pre-XDR (FQ)  C (–) al 4.° mes  S, H, R, E, Z, Ofx  No  Amoxi-clav, Merop, Amk, Mfx, Cs, Etio, Lzd  Favorable  No 
10  30  Argentina  Sí  XDR  C (–) al 4.° mes  S, H, R, E, Z, Km, Cm, Ofx, Mfx, Cs, Etio  DigestivaHematológica  Amoxi-clav, Merop, Capreo, Bdq, PAS, Lfx  Fallecidac  AnorexianerviosaDiarrea por C. difficile 

Amk: amikacina; Amoxi-clav: amoxicilina-clavulanato; Bdq: bedaquilina; Capreo: capreomicina; Clof: clofazimina; Cs: cicloserina; E: etambutol; Etio: etionamida; FQ: fluoroquinolonas; Had: isoniacida alta dosis (600mg/d); ISL: inyectables de segunda línea; IRC: insuficiencia renal crónica; Km: kanamicina; Lfx: levofloxacina; Lzd: linezolid; Merop: meropenem; Mfx: moxifloxacina; Ofx: ofloxacina; PAS: ácido p-amino salicílico; R: rifampicina; RA: reacciones adversas; S: estreptomicina; UDI: usuario de drogas ilícitas; Z: pirazinamida.

a

La prueba de sensibilidad a etionamida frecuentemente arrojó resultados no interpretables. Las resistencias a fármacos de los grupos IV y V se consideraron solamente un dato orientativo, dada la baja concordancia que presentan.

b

Evolución favorable: cuando ocurrió conversión bacteriológica (2 cultivos de esputo mensuales consecutivos negativos), como máximo el primero de los 2 al finalizar el 6.° mes del tratamiento.

c

Paciente que fallece por insuficiencia respiratoria estando internada, habiéndose obtenido conversión bacteriológica.

Discusión

La farmacorresistencia en TB plantea un serio desafío terapéutico. Existen esquemas estandarizados para el tratamiento de la TB-MDR que incluyen como núcleo una FQ y un ISL, asociados a 2 fármacos bacteriostáticos orales y pirazinamida1,3. En tanto que para la TB pre-XDR y XDR se utiliza como tratamiento la mejor combinación de fármacos disponible basándose en las pruebas de sensibilidad, los antecedentes de tratamientos previos y la disponibilidad de fármacos. Los nuevos fármacos bedaquilina y/o delamanid son una opción terapéutica importante1, no disponibles todavía en Argentina en condiciones programáticas.

El M. tuberculosis es resistente a los antibióticos beta-lactámicos debido a que produce una beta-lactamasa de espectro extendido (BlaC), que es inhibida irreversiblemente por el clavulanato. Como la BlaC inhibe en menor medida al meropenem que a otros beta-lactámicos, la asociación de este con clavulanato puede resultar altamente bactericida, tanto sobre cepas sensibles como resistentes, incluyendo las no replicativas6.

En esta serie de pacientes utilizamos esquemas con MPC como parte de una fase inicial mínima de 6 meses, bajo régimen de internación. No observamos reacciones adversas atribuibles a MPC, pero su administración endovenosa prolongada es dificultosa, por lo que a dos pacientes se requirió colocarles un dispositivo de puerto implantado. La respuesta a esta fase inicial de tratamiento, cuyo núcleo fue principalmente Lzd-Mfx-MPC, fue favorable en 8 de 10 casos.

Concluimos que la administración del MPC, aunque dificultosa por su vía, sumada a otros fármacos del grupo V podría ser eficaz como una primera etapa de tratamiento de la TB pre-XDR y XDR.

Bibliografía
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S. De Lorenzo, J.W. Alffenaar, G. Sotgiu, R. Centis, L. D’Ambrosio, S. Tiberi, et al.
Efficacy and safety of meropenem/clavulanate added to linezolid containing regimens in the treatment of M/XDR-TB.
Eur Respir J, 41 (2013), pp. 1386-1392
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X. Gonzalo, F. Drobniewski.
Is there a place for ß-lactams in the treatment of multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis? Synergy between meropenem and amoxicillin/clavulanate.
J Antimicrob Chemother, 68 (2013), pp. 366-369
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