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En 2003&#44; el Grupo de Investigaci&#243;n en Enfermedades Pulmonares Difusas de la SEPAR elabor&#243; la Normativa sobre el Diagn&#243;stico y Tratamiento de las Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas &#40;EPID&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Con el prop&#243;sito de actualizar esta normativa&#44; nos pareci&#243; oportuno limitarla a la FPI&#44; ya que es una de las enfermedades en la que se han producido m&#225;s cambios y avances en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; En la presente normativa se detallan los cambios que han acaecido en los criterios diagn&#243;sticos y en las nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46; Para la determinaci&#243;n de las recomendaciones y evidencias se ha utilizado el sistema GRADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FPI se define como una neumon&#237;a intersticial fibrosante cr&#243;nica&#44; limitada al pulm&#243;n&#44; de causa desconocida&#44; que afecta generalmente a adultos mayores de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y asociada al patr&#243;n radiol&#243;gico y&#47;o histol&#243;gico de la neumon&#237;a intersticial usual &#40;NIU&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Incidencia y prevalencia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado varios estudios para evaluar la incidencia y la prevalencia de la FPI&#46; Los datos m&#225;s fiables estiman que la incidencia var&#237;a entre 4&#44;6 y 7&#44;4&#47;100&#46;000 habitantes&#44; y la prevalencia se sit&#250;a entre 13&#47;100&#46;000 habitantes en mujeres y 20&#47;100&#46;000 habitantes en varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; De acuerdo con estos datos&#44; se estima que en Espa&#241;a la FPI puede estar afectando a unas 7&#46;500 personas&#46; Se desconoce si la incidencia y la prevalencia est&#225;n influidas por factores &#233;tnicos&#44; raciales o geogr&#225;ficos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado un incremento en la prevalencia&#44; probablemente debido a la optimizaci&#243;n de los m&#233;todos diagn&#243;sticos y al aumento de la esperanza de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Historia natural</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el momento del diagn&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Algunos pacientes pueden permanecer asintom&#225;ticos durante 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a presentan una lenta progresi&#243;n con deterioro cl&#237;nico y funcional que finalmente ocasiona insuficiencia respiratoria cr&#243;nica&#46; En otros casos existen periodos de relativa estabilidad con episodios de agudizaci&#243;n &#40;exacerbaciones agudas u otras complicaciones&#41; que son causa de una alta morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En una minor&#237;a de pacientes la enfermedad es de corta duraci&#243;n&#44; con una progresi&#243;n m&#225;s r&#225;pida &#40;forma acelerada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En general la supervivencia media es de 2-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os desde el inicio de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se desconoce si las diferentes formas de historia natural representan fenotipos diferentes de la enfermedad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Etiolog&#237;a y factores de riesgo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiolog&#237;a de la FPI no se conoce&#44; aunque probablemente es debida al efecto de diversos factores en sujetos con predisposici&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factores gen&#233;ticos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones gen&#233;ticas con m&#225;s relevancia cl&#237;nica son&#58; mutaciones en los genes que mantienen la longitud de los tel&#243;meros <span class="elsevierStyleItalic">&#40;TERT&#44; TERC&#41;</span>&#44; que son m&#225;s frecuentes en las formas familiares&#44; en la prote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> del surfactante y en la regi&#243;n promotora de la mucina 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;MUC5B&#41;&#46; No existe ninguna prueba gen&#233;tica establecida para valorar la predisposici&#243;n a la FPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Factores ambientales</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 paquetes&#47;a&#241;o&#41; y la exposici&#243;n al s&#237;lice&#44; al lat&#243;n&#44; al acero&#44; al plomo y al polvo de madera&#44; las actividades laborales en ganader&#237;a y en agricultura&#44; y la construcci&#243;n de casas de madera son considerados factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Reflujo gastroesof&#225;gico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesof&#225;gico &#40;RGE&#41; es un factor de riesgo para la predisposici&#243;n y la progresi&#243;n de la FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Infecciones v&#237;ricas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe evidencia suficiente para considerar que las infecciones v&#237;ricas &#40;virus de la hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#44; herpes virus&#44; adenovirus&#41; sean factores etiol&#243;gicos de la FPI&#44; aunque su contribuci&#243;n sigue siendo objeto de estudio&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Autoinmunidad</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las manifestaciones radiol&#243;gicas y&#47;o histol&#243;gicas de la NIU se asocian a enfermedades del tejido conectivo&#44; aunque estas suelen cursar con histolog&#237;a de neumon&#237;a intersticial no espec&#237;fica</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Diagn&#243;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico definitivo de FPI requiere&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la exclusi&#243;n de otras entidades cl&#237;nicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida &#40;exposici&#243;n ambiental u ocupacional&#44; enfermedades del tejido conectivo&#44; toxicidad por f&#225;rmacos&#41;&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la presencia de un patr&#243;n histol&#243;gico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quir&#250;rgica&#44; o bien la evidencia radiol&#243;gica de patr&#243;n NIU en la tomograf&#237;a axial computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TCAR&#41;&#44; o ambas&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una valoraci&#243;n multidisciplinar en el que participen neum&#243;logos&#44; radi&#243;logos y pat&#243;logos expertos en el diagn&#243;stico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisi&#243;n diagn&#243;stica&#44; y en el momento actual es una recomendaci&#243;n ampliamente aceptada para establecer el diagn&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y pruebas complementarias</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro cl&#237;nico de la FPI es de comienzo insidioso y se suele caracterizar por disnea de esfuerzo progresiva&#44; en muchas ocasiones acompa&#241;ada de tos improductiva&#46; El inicio de los s&#237;ntomas es lento&#44; pero van empeorando con el tiempo&#46; La demora entre el inicio de la sintomatolog&#237;a y el diagn&#243;stico final es variable y puede estar entre los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La presencia de s&#237;ntomas&#47;signos sist&#233;micos debe hacer sospechar un diagn&#243;stico alternativo&#46; Se auscultan estertores crepitantes en el 90&#37; de los pacientes y se objetivan acropaqu&#237;as en el 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay alteraciones de laboratorio espec&#237;ficas para esta enfermedad&#46; Sin embargo&#44; aun en ausencia de signos o s&#237;ntomas espec&#237;ficos de enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serol&#243;gicas de autoinmunidad en todos los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En efecto&#44; se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en el 20&#37; de los casos de FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Deben valorarse de forma sistem&#225;tica la presencia de IgG espec&#237;ficas en suero frente a los ant&#237;genos que con m&#225;s frecuencia pueden causar neumonitis por hipersensibilidad&#44; dado que sus manifestaciones cl&#237;nicas en ocasiones son similares a las de la FPI&#46; En caso de positividad a alguna de ellas&#44; en el contexto de una exposici&#243;n plausible y lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41; con aumento de porcentaje de linfocitos&#44; deber&#225; practicarse una prueba de provocaci&#243;n frente al ant&#237;geno en cuesti&#243;n y&#47;o biopsia pulmonar quir&#250;rgica&#44; con el fin de confirmar o no el diagn&#243;stico de neumon&#237;a por hipersensibilidad cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os ha cobrado inter&#233;s la posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagn&#243;stico y la caracterizaci&#243;n de esta enfermedad&#46; Algunos &#8212;como KL-6&#44; SP-A y SP-D&#44; fibrocitos circulantes y metaloproteinasas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y 7&#8212; est&#225;n bajo investigaci&#243;n en el momento actual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LBA ha sido ampliamente empleado en el estudio de las EPID&#46; Su an&#225;lisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin eosinofilia&#44; y su empleo cl&#225;sicamente ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras entidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En el &#250;ltimo consenso internacional se se&#241;ala que el LBA con an&#225;lisis celular no deber&#237;a realizarse de forma sistem&#225;tica a todos los pacientes en el proceso diagn&#243;stico pero&#44; sin embargo&#44; podr&#237;a ser apropiado para una minor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; No obstante&#44; en casos determinados el LBA puede ser de gran ayuda en el diagn&#243;stico diferencial con otras entidades&#44; como la neumonitis por hipersensibilidad cr&#243;nica o la neumon&#237;a intersticial no espec&#237;fica&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia transbronquial es &#250;til en las enfermedades con distribuci&#243;n linf&#225;tica y centrolobulillar o en las que presentan rasgos diagn&#243;sticos caracter&#237;sticos y que tienen una distribuci&#243;n difusa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Con mayor frecuencia se utiliza para el diagn&#243;stico de sarcoidosis&#44; infecciones y tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cambio&#44; no tiene utilidad en el diagn&#243;stico de la FPI&#44; dado que no es posible observar la distribuci&#243;n de la lesi&#243;n por el tama&#241;o de la muestra&#46; La incorporaci&#243;n a la pr&#225;ctica de la criobiopsia es muy prometedora&#44; pero se precisan m&#225;s estudios para corroborar su utilidad en las EPID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tomograf&#237;a axial computarizada de alta resoluci&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TCAR representa posiblemente el mayor avance diagn&#243;stico de las 2 &#250;ltimas d&#233;cadas en el estudio de las enfermedades pulmonares difusas&#46; La TCAR&#44; ya sea mediante adquisici&#243;n secuencial &#40;&#171;adquisici&#243;n corte a corte&#187;&#41; o volum&#233;trica &#40;&#171;adquisici&#243;n continua&#187;&#41;&#44; es la t&#233;cnica indiscutible en el diagn&#243;stico de la FPI&#46; El conocimiento de la dosis de radiaci&#243;n empleada en la TCAR es muy importante&#44; pues la dosis de radiaci&#243;n empleada en la TCAR volum&#233;trica triplica los valores alcanzados mediante la TCAR secuencial&#46; La decisi&#243;n entre utilizar una u otra t&#233;cnica depender&#225; del balance entre la informaci&#243;n esperada y el riesgo individual por el aumento de la radiaci&#243;n recibida&#46; Se recomienda el seguimiento de los protocolos establecidos&#44; teniendo en cuenta que la edad y el sexo del paciente son factores decisivos &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; TCAR secuencial&#44; con intervalos de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; en la valoraci&#243;n inicial de pacientes menores de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y tomograf&#237;a computarizada multidetector &#40;TCMD&#41; en pacientes de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os o mayores&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo es identificar los hallazgos t&#237;picos del patr&#243;n de NIU &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; y distinguirlos de los patrones menos espec&#237;ficos presentes en las otras neumon&#237;as intersticiales idiop&#225;ticas&#46; Para evitar errores descriptivos y de concepto&#44; la lectura radiol&#243;gica debe utilizar una terminolog&#237;a descriptiva basada en la correlaci&#243;n radiol&#243;gico-patol&#243;gica&#44; como la recomendada por la sociedad Fleischner<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consenso oficial ATS&#47;ERS&#47;JRS&#47;ALAT 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> establece que&#44; en la TCAR&#44; el diagn&#243;stico de certeza de la NIU se basa en la identificaci&#243;n de los 4 hallazgos &#171;t&#237;picos&#187;&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la afectaci&#243;n pulmonar debe tener un predominio basal y una localizaci&#243;n subpleural&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de reticulaci&#243;n evidente&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>existencia de panalizaci&#243;n con&#47;sin bronquiectasias&#47;bronquiolectasias de tracci&#243;n&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>demostrar la ausencia de hallazgos considerados excluyentes de un patr&#243;n de NIU &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La presencia de vidrio deslustrado debe ser m&#237;nima o inexistente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La panalizaci&#243;n&#44; formada por grupos de quistes con paredes finas&#44; con una localizaci&#243;n subpleural y un di&#225;metro de entre 3 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; es un hallazgo imprescindible para diagnosticar con certeza el patr&#243;n de NIU&#46; Cuando no hay panalizaci&#243;n visible&#44; el diagn&#243;stico mediante la TCAR ser&#225; el de posible patr&#243;n de NIU&#59; en estos casos&#44; el diagn&#243;stico definitivo de NIU deber&#225; realizarse mediante biopsia&#46; La biopsia pulmonar puede evitarse &#250;nicamente cuando la TCAR muestre un patr&#243;n de certeza t&#237;pico de NIU&#46; El valor predictivo positivo de la TCAR en el diagn&#243;stico de la NIU es del 90 al 100&#37;&#46; Un patr&#243;n de NIU puede identificarse tambi&#233;n en la neumonitis por hipersensibilidad cr&#243;nica&#44; la asbestosis y algunas conectivopat&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TCAR permite adem&#225;s valorar la presencia de comorbilidades asociadas &#40;enfisema&#44; hipertensi&#243;n pulmonar &#91;HP&#93;&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n&#41; que pueden condicionar el curso cl&#237;nico de la enfermedad&#46; Otras enfermedades pulmonares difusas diferentes a las neumon&#237;as intersticiales idiop&#225;ticas pueden ser tambi&#233;n sospechadas mediante la TCAR&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consenso oficial ATS&#47;ERS&#47;JRS&#47;ALAT 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> recomienda que el diagn&#243;stico de las neumon&#237;as intersticiales idiop&#225;ticas se base en el consenso entre el cl&#237;nico&#44; el radi&#243;logo y el pat&#243;logo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Patr&#243;n histopatol&#243;gico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la TCAR no muestra un patr&#243;n de certeza t&#237;pico de NIU&#44; el diagn&#243;stico definitivo deber&#225; realizarse mediante biopsia pulmonar quir&#250;rgica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias se deben obtener en m&#225;s de un l&#243;bulo&#44; y a ser posible hay que evitar el l&#243;bulo medio y la l&#237;ngula&#44; ya que suelen mostrar cambios inespec&#237;ficos que no aportan informaci&#243;n diagn&#243;stica&#46; La atelectasia por la extracci&#243;n se puede minimizar mediante la instilaci&#243;n suave de formol con una aguja&#44; o bien agitando el tejido en el recipiente con formol tras la retirada de la sutura&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n histol&#243;gico de NIU &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41; viene definido por el cumplimiento de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>criterios&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>evidencia de fibrosis marcada o distorsi&#243;n de la arquitectura pulmonar&#44; asociada o no a panalizaci&#243;n y con un predominio subpleural y paraseptal&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan &#225;reas fibr&#243;ticas con zonas de pulm&#243;n sano&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>presencia de focos fibrobl&#225;sticos en &#225;reas de interfase de fibrosis con par&#233;nquima sano&#44; y d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ausencia de hallazgos histopatol&#243;gicos inconsistentes con NIU&#46; Entre las caracter&#237;sticas no compatibles con patr&#243;n NIU estar&#237;a la presencia de membranas hialinas&#44; la presencia de focos con neumon&#237;a organizativa&#44; granulomas&#44; marcado infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalizaci&#243;n&#44; cambios predominantemente centrados en la v&#237;a a&#233;rea o la presencia de otros hallazgos sugestivos de un diagn&#243;stico alternativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un patr&#243;n histol&#243;gico indistinguible de la NIU se puede observar en enfermedades sist&#233;micas &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; artritis reumatoide y esclerodermia&#41;&#44; neumonitis por hipersensibilidad cr&#243;nica&#44; neumonitis por f&#225;rmacos&#44; asbestosis y fibrosis familiares&#44; por lo que hay que descartar la presencia de granulomas&#44; cuerpos de asbesto&#44; infecciones espec&#237;ficas u otros agentes ex&#243;genos en la biopsia&#46; Son estas las razones por las que un patr&#243;n de NIU no debe ser interpretado directamente como el de FPI sin haber descartado previamente todas estas enfermedades&#46; La integraci&#243;n de los hallazgos de la TCAR con el patr&#243;n histopatol&#243;gico sirve para establecer el diagn&#243;stico de FPI&#44; excluirlo o&#44; si los datos no son concluyentes&#44; mantenerlo como probable o posible &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Seguimiento</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento del diagn&#243;stico&#44; las exploraciones complementarias recomendables son valoraci&#243;n del grado de tos y disnea&#44; TCAR&#44; exploraci&#243;n funcional respiratoria &#40;espirometr&#237;a forzada&#44; vol&#250;menes pulmonares&#44; capacidad de transferencia pulmonar de mon&#243;xido de carbono &#91;DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#93;&#41;&#44; gasometr&#237;a arterial&#44; prueba de la marcha de los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;PM6M&#41; y ecocardiograma&#46; En el seguimiento de la evoluci&#243;n&#44; las exploraciones a realizar depender&#225;n del estado del paciente&#46; En los casos con alteraciones leves de la funci&#243;n pulmonar y ausencia de limitaci&#243;n al ejercicio se debe evaluar el grado de tos y disnea y realizar pruebas funcionales respiratorias &#40;capacidad vital forzada &#91;FVC&#93;&#44; DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#41;&#44; pulsioximetr&#237;a en reposo<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> radiograf&#237;a de t&#243;rax &#40;opcional&#41; y PM6M &#40;opcional&#41; cada 3-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; No obstante&#44; deben practicarse en per&#237;odos m&#225;s cortos de tiempo si existen signos de progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La medici&#243;n de la TLC no es precisa para valorar la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; En presencia de progresi&#243;n de la enfermedad debe tambi&#233;n realizarse gasometr&#237;a&#44; radiograf&#237;a de t&#243;rax y PM6M de forma secuencial&#44; cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; con el fin de evaluar la oxigenaci&#243;n y la posibilidad de instaurar oxigenoterapia domiciliaria&#46; No es preciso realizar la TCAR de forma sistem&#225;tica y secuencial durante el seguimiento&#46; Debe realizarse en casos de progresi&#243;n de la enfermedad y de sospecha de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias escalas para valorar la intensidad de la disnea&#46; Las m&#225;s utilizadas son la <span class="elsevierStyleItalic">Medical Research Council</span> &#40;MRC&#41;&#44; la escala de Borg&#44; el &#237;ndice de disnea inicial y el &#237;ndice de disnea de transici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; El m&#233;todo m&#225;s &#250;til para valorar la intensidad de la tos es el cuestionario de Leicester<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Existen diversos cuestionarios para valorar la calidad de vida&#44; y los m&#225;s utilizados son el SF-36&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">St George Respiratory Questionnaire</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Factores pron&#243;sticos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FPI es una enfermedad de curso cl&#237;nico variable&#44; por lo que es importante identificar factores que puedan ayudar a definir el pron&#243;stico de los pacientes&#46; Diferentes estudios han evaluado factores cl&#237;nicos&#44; biomarcadores&#44; par&#225;metros radiol&#243;gicos y fisiol&#243;gicos &#40;pruebas funcionales respiratorias y capacidad de ejercicio&#41; y presencia de comorbilidades&#44; asociados con mayor riesgo de mortalidad&#44; tanto en el momento del diagn&#243;stico como evolutivamente durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los factores asociados a peor evoluci&#243;n son &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad superior a 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comorbilidades asociadas&#58; HP&#44; enfisema y carcinoma broncog&#233;nico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grado de disnea basal y su incremento en el tiempo&#46; La escala de medici&#243;n de disnea del MRC ha demostrado ser muy &#250;til para determinar progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> menor del 40&#37; &#40;porcentaje del valor predicho&#41; en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Descenso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la FVC y &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; de la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> &#40;porcentaje del valor predicho&#41; en 6-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El descenso en la FVC es la medida de funci&#243;n pulmonar que mejor predice la mortalidad&#46; Recientemente&#44; Du Bois et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> demostraron que los pacientes con una disminuci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la FVC en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tienen casi 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces m&#225;s riesgo de fallecer en el a&#241;o siguiente &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;78&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 3&#44;12-7&#44;33&#41;&#44; y aquellos con un descenso del 5-10&#37; de la FVC tienen m&#225;s del doble de riesgo de mortalidad &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;14&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;43-3&#44;20&#41;&#46; Se estima que la diferencia m&#237;nima cl&#237;nicamente importante &#40;DMCI&#41; en la variaci&#243;n de la FVC es del 2 al 6&#37;&#46; En el subgrupo de pacientes con FPI y enfisema asociado&#44; en los que los vol&#250;menes pulmonares son normales o poco disminuidos&#44; la variaci&#243;n de la FVC no predice la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desaturaci&#243;n en la PM6M&#46; Tanto la saturaci&#243;n arterial perif&#233;rica de ox&#237;geno &#40;SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37; como la distancia recorrida son predictores de mortalidad en FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La reducci&#243;n &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m en la distancia recorrida en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas se asocia a un aumento de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el riesgo de muerte en un a&#241;o &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#46;27&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 2&#44;57-7&#44;10&#41;&#46; La DMCI se establece en una distancia de 24-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La desaturaci&#243;n discrimina qu&#233; par&#225;metro funcional es el m&#225;s adecuado para el seguimiento&#46; En pacientes con SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37; la disminuci&#243;n &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; de la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> en 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses es el mejor predictor de mortalidad&#44; mientras que en aquellos con SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37; el par&#225;metro m&#225;s significativo es la disminuci&#243;n &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha identificado la importancia de la recuperaci&#243;n de la frecuencia card&#237;aca tras la prueba&#46; El descenso menor de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>latidos tras el primer minuto es un factor independiente de mal pron&#243;stico&#46; La PM6M tiene una buena correlaci&#243;n con el consumo m&#225;ximo de ox&#237;geno &#40;VO<span class="elsevierStyleInf">2max</span>&#41; medido en la prueba de ejercicio cardiopulmonar&#46; Un valor de VO<span class="elsevierStyleInf">2max</span> por debajo de 8&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#183;kg<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#183;min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> se asocia a mayor riesgo de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extensi&#243;n de la fibrosis en la TCAR &#40;determinada por la cuant&#237;a de la reticulaci&#243;n&#44; panalizaci&#243;n y bronquiectasias de tracci&#243;n&#41; y progresi&#243;n de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Biomarcadores&#58; aunque todav&#237;a no suficientemente validados para incorporarlos en el seguimiento de los pacientes&#44; se ha descrito que niveles elevados en el suero de diferentes prote&#237;nas asociadas con la patogenia de la FPI pueden predecir mortalidad&#46; Estas prote&#237;nas incluyen marcadores de da&#241;o de c&#233;lulas epiteliales alveolares &#40;KL-6&#47;MUC1&#44; SP-A&#44; MMP-7&#41;&#44; de activaci&#243;n de macr&#243;fagos alveolares &#40;CCL-18&#41; y de neutr&#243;filos &#40;S100A12&#44; IL-8&#41;&#44; y de estr&#233;s oxidativo &#40;ICAM-1&#44; VCAM-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los niveles elevados de fibrocitos en suero se asocian a peor pron&#243;stico y mortalidad precoz&#46; Las concentraciones elevadas de p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;BNP&#41; se relacionan con la presencia de HP y son un predictor de mortalidad en FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En los pacientes en que el diagn&#243;stico de FPI se realiza mediante biopsia pulmonar quir&#250;rgica&#44; la profusi&#243;n de focos fibrobl&#225;sticos&#44; cuantificada por m&#233;todos semicuantitativos y cuantitativos&#44; tambi&#233;n ha demostrado ser un predictor de supervivencia&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se est&#225;n desarrollando escalas multidimensionales para intentar predecir el riesgo individual de mortalidad en pacientes con FPI&#46; Un estudio realizado a partir de datos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> ha establecido un modelo cl&#237;nico compuesto por 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>factores &#40;edad&#44; hospitalizaci&#243;n&#44; FVC basal y cambio en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41; para la predicci&#243;n del riesgo de mortalidad a un a&#241;o&#46; Existen 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios recientes&#58; uno retrospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> que emplea el &#237;ndice GAP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Gender&#44; Age&#44; Physiology&#41;</span>&#44; que incluye sexo&#44; edad&#44; FVC y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> para predecir el riesgo de mortalidad a uno&#44; 2 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; y otro prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> que utiliza un sistema de estratificaci&#243;n de riesgo &#40;ROSE&#41; para predicci&#243;n de supervivencia a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; basado en el grado de disnea &#40;escala MRC&#41;&#44; la distancia recorrida en la PM6M y el CPI &#40;&#237;ndice compuesto fisiol&#243;gico&#44; que incluye FVC&#44; volumen espiratorio m&#225;ximo en el primer segundo &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#93; y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#41;&#46; No existe suficiente evidencia cient&#237;fica para el uso de estas escalas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Complicaciones y comorbilidades</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con FPI pueden desarrollar complicaciones y comorbilidades que modifican el curso cl&#237;nico y el pron&#243;stico&#44; bien en relaci&#243;n con mecanismos fisiopatol&#243;gicos comunes o como enfermedades concurrentes asociadas a la edad&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Exacerbaci&#243;n aguda</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como el r&#225;pido deterioro de la enfermedad en ausencia de infecci&#243;n&#44; insuficiencia cardiaca&#44; embolismo pulmonar u otra causa identificable&#46; El diagn&#243;stico se basa en la combinaci&#243;n de hallazgos cl&#237;nicos &#40;empeoramiento de la disnea basal en menos de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#41; y radiol&#243;gicos &#40;opacidades en vidrio deslustrado o consolidaciones superpuestas a un patr&#243;n t&#237;pico de NIU en la TCAR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los hallazgos histol&#243;gicos corresponden habitualmente a patrones de da&#241;o alveolar difuso&#44; aunque en ocasiones se caracterizan por neumon&#237;a organizativa o focos fibrobl&#225;sticos a&#241;adidos al patr&#243;n morfol&#243;gico de NIU&#46; Su incidencia y su mortalidad var&#237;an seg&#250;n las series&#44; dependiendo de los criterios diagn&#243;sticos y del tiempo de seguimiento&#44; con incidencia a un a&#241;o del 9-14&#37; y a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os del 21-24&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; y mortalidad de hasta el 60-70&#37; en 3-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Varios estudios han establecido posibles factores de riesgo para el desarrollo de exacerbaciones agudas&#44; como la FVC y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> bajas y la presencia de enfisema y de HP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Hipertensi&#243;n pulmonar</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HP que aparece en la FPI se incluye en el grupo cl&#237;nico de HP asociada a enfermedad pulmonar intersticial &#40;grupo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; de la clasificaci&#243;n actualizada de Dana Point y se define por una presi&#243;n arterial pulmonar media &#40;PaPm&#41; &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Su prevalencia se estima en un 30-45&#37; en pacientes evaluados para trasplante pulmonar&#44; pero es mucho mayor en aquellos con m&#225;s tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad y en el momento del trasplante&#46; El desarrollo de HP empeora la calidad de vida y la situaci&#243;n funcional de estos pacientes&#44; que presentan m&#225;s disnea&#44; menor DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y capacidad de ejercicio disminuida&#44; con menor distancia recorrida y mayor desaturaci&#243;n en la PM6M<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Adem&#225;s se asocia a una menor supervivencia&#44; con una mortalidad a un a&#241;o del 28&#37; en pacientes con HP frente al 5&#44;5&#37; en su ausencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Aunque en un estudio se han relacionado las resistencias vasculares pulmonares elevadas con mortalidad precoz en FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; est&#225; por definir qu&#233; par&#225;metro hemodin&#225;mico tiene m&#225;s importancia pron&#243;stica en estos pacientes&#46; Los pacientes con FPI pueden presentar otras comorbilidades que tambi&#233;n contribuyen al desarrollo de HP&#44; como enfisema&#44; s&#237;ndrome de apneas-hipoapneas durante el sue&#241;o&#44; enfermedad tromboemb&#243;lica venosa&#44; enfermedad coronaria y disfunci&#243;n diast&#243;lica&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Enfisema pulmonar</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de FPI y enfisema &#40;CFPE&#41; es un s&#237;ndrome cuyo diagn&#243;stico se basa en los hallazgos en el TCAR de enfisema centrolobulillar y paraseptal en l&#243;bulos superiores y lesiones compatibles con NIU en l&#243;bulos inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Su prevalencia es del 30 al 47&#37; en pacientes con FPI&#44; y suele aparecer en varones con antecedentes de tabaquismo y disnea importante&#46; La espirometr&#237;a y los vol&#250;menes pulmonares son normales o est&#225;n m&#237;nimamente disminuidos &#40;efecto opuesto entre la hiperinsuflaci&#243;n debida al enfisema y la p&#233;rdida de volumen debida a la fibrosis&#41;&#44; pero hay un descenso marcado y desproporcionado de la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> e hipoxemia importante con el ejercicio &#40;probablemente por el efecto aditivo del enfisema&#44; la fibrosis y la enfermedad vascular pulmonar&#41;&#46; En la CFPE&#44; el descenso de FVC y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> es m&#225;s lento que en los pacientes con FPI aislada y puede llevar a error en las estimaciones pron&#243;sticas&#46; Un reciente estudio ha demostrado que en estos pacientes el mejor predictor de mortalidad es el descenso del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la CFPE aparece HP precapilar m&#225;s frecuente&#44; precoz y marcada que en los pacientes con FPI sin enfisema&#44; que representa un mal pron&#243;stico y es el principal determinante de mortalidad&#46; Est&#225; por determinar si la CFPE representa un fenotipo concreto de FPI en fumadores&#44; con factores predisponentes gen&#233;ticos diferenciados y pron&#243;stico diferente&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Reflujo gastroesof&#225;gico</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han documentado la alta prevalencia &#40;66-87&#37;&#41; de RGE en pacientes con FPI&#44; que es asintom&#225;tico en gran parte de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; La existencia de RGE y hernia de hiato&#44; tambi&#233;n m&#225;s frecuente en pacientes con FPI&#44; puede representar un factor en la patogenia y en su progresi&#243;n en relaci&#243;n con la presencia de microaspiraciones&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">S&#237;ndrome de apneas-hipopneas del sue&#241;o</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con FPI tienen una elevada prevalencia de s&#237;ndrome de apneas-hipopneas del sue&#241;o &#40;SAHS&#41; y otros trastornos respiratorios durante el sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; No se ha encontrado correlaci&#243;n entre la gravedad del SAHS y par&#225;metros fisiol&#243;gicos como FVC&#44; DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y vol&#250;menes pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Otras complicaciones</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncog&#233;nico en los pacientes con FPI&#46; La prevalencia es del 5-10&#37; y aumenta con el tiempo de evoluci&#243;n de la enfermedad y en los pacientes con CFPE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Adem&#225;s del tabaquismo como factor predisponente&#44; se han descrito diversas mutaciones gen&#233;ticas que podr&#237;an asociarse a su aparici&#243;n en estos pacientes&#46; En los pacientes con FPI tambi&#233;n se encuentra aumentado el riesgo de enfermedades cardiovasculares &#40;enfermedad coronaria y enfermedad tromboemb&#243;lica venosa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; El neumot&#243;rax puede ser causa de empeoramiento de la FPI&#46; Su incidencia es del 11&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Tratamiento</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar el tratamiento en pacientes diagnosticados de FPI se deben valorar siempre el estadio de la enfermedad&#44; los factores pron&#243;sticos y las comorbilidades&#46; El abanico terap&#233;utico incluye<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>considerar los tratamientos antifibr&#243;ticos de los que actualmente se dispone&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>evitar las causas agravantes de la enfermedad &#40;RGE&#44; infecciones respiratorias&#44; HP&#44; tabaquismo&#41;&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tratar los s&#237;ntomas&#44; principalmente la tos y la disnea&#59; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tener siempre presente el trasplante pulmonar en casos que cumplan criterios&#44; y e&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ofrecer terapia paliativa en la fase final de la enfermedad&#46;</p><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Tratamiento farmacol&#243;gico</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfoque terap&#233;utico en la FPI empez&#243; a cambiar a partir de la nueva hip&#243;tesis fisiopatol&#243;gica de la enfermedad&#44; en la que se plante&#243; el desarrollo del proceso como una alteraci&#243;n reparativa epitelio-mesenquimal que pod&#237;a iniciarse sin una inflamaci&#243;n previa y donde el tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador no hab&#237;an demostrado modificar el curso evolutivo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; A partir de este nuevo concepto y tras diversos avances en el conocimiento patog&#233;nico de la fibrosis pulmonar se abrieron diferentes v&#237;as de investigaci&#243;n con el objetivo de inhibir el proceso fibrog&#233;nico desencadenado&#44; lo que fue el inicio de la era &#171;antifibr&#243;tica&#187;&#46; Dada la ausencia de otras opciones terap&#233;uticas cl&#237;nicas y a pesar que desde 2003 se constataba la ineficacia de los glucocorticoides en la FPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;54</span></a>&#44; hasta el a&#241;o pasado se segu&#237;a considerando en las gu&#237;as de consenso como opci&#243;n de tratamiento el uso de glucocorticoides &#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inmunomoduladores &#40;azatioprina o ciclofosfamida&#41; &#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N-acetilciste&#237;na&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se especifican las recomendaciones y evidencias para el tratamiento farmacol&#243;gico de la FPI&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">N-acetilciste&#237;na</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; aumenta la s&#237;ntesis de glutati&#243;n&#44; un potente mediador antioxidante&#44; y disminuye la respuesta fibr&#243;tica en modelos animales de fibrosis pulmonar&#46; Un estudio prospectivo multic&#233;ntrico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;estudio IFIGENIA&#41; evalu&#243; la eficacia de la NAC &#40;1&#46;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; en una cohorte de pacientes con FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los pacientes recibieron NAC o placebo&#44; en combinaci&#243;n con prednisona y azatioprina&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o&#44; los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor de deterioro funcional&#46; El n&#250;mero limitado de pacientes incluidos&#44; la ausencia de grupo placebo y el corto periodo de tiempo evaluado fueron limitaciones muy discutidas&#46; No obstante<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> la combinaci&#243;n de glucocorticoide&#44; azatioprina y NAC ha sido el tratamiento de elecci&#243;n y recomendado como opci&#243;n terap&#233;utica en las gu&#237;as de consenso&#44; hasta que se han conocido los resultados del estudio PANTHER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; El estudio PANTHER compar&#243; la eficacia de placebo vs NAC vs glucocorticoides asociados a NAC y azatioprina&#46; Este estudio ha demostrado mayor mortalidad e ingresos hospitalarios en los pacientes que recib&#237;an la triple terapia en comparaci&#243;n con el placebo o con el tratamiento con NAC&#46; Por tanto&#44; no se aconseja utilizar esta triple terapia&#46; En la actualidad el ensayo contin&#250;a con solo dos ramas&#58; NAC y placebo&#46; Hasta que se conozcan los resultados no se podr&#225; dilucidar la verdadera eficacia de la NAC como monoterapia en el tratamiento de la FPI&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Pirfenidona &#40;Esbriet<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pirfenidona es un f&#225;rmaco con propiedades antiinflamatorias y antifibr&#243;ticas&#46; Inhibe la proliferaci&#243;n fibrobl&#225;stica y la s&#237;ntesis de prote&#237;nas pro-fibrog&#233;nicas y citocinas&#46; Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibr&#243;tico de la pirfenidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Su eficacia cl&#237;nica se ha evaluado en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; multic&#233;ntricos&#44; aleatorizados&#44; doble ciego&#44; controlados con placebo en pacientes con FPI en Europa y Estados Unidos &#40;estudios CAPACITY&#41; y Jap&#243;n&#46; Los resultados de los estudios CAPACITY han mostrado que la pirfenidona a dosis de 2&#46;403<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h reduce la progresi&#243;n de la enfermedad en un 30&#37; y disminuye en un 30&#37; la ca&#237;da de la FVC&#46; Adem&#225;s&#44; un menor porcentaje de pacientes presentaron progresi&#243;n r&#225;pida &#40;20&#37; pirfenidona respecto a 35&#37; placebo&#41;&#44; y se observ&#243; una mejor&#237;a significativa en la capacidad de esfuerzo&#44; determinada por la distancia recorrida en la PM6M&#44; as&#237; como un aumento del intervalo libre de progresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;58&#44;59</span></a>&#46; Hasta la fecha&#44; la pirfenidona es el &#250;nico f&#225;rmaco con eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI&#46; En marzo de 2011 fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; para el tratamiento de la FPI de leve-moderada intensidad&#44; definida por FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37; &#40;<a href="http://www.ema.europa.eu/">www&#46;ema&#46;europa&#46;eu</a>&#41;&#46; En la actualidad&#44; y como consecuencia de los resultados de los ensayos cl&#237;nicos&#44; se aconseja su uso en pacientes con FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#44; y DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#46; Se est&#225;n desarrollando estudios abiertos con el fin de confirmar la eficacia del f&#225;rmaco y optimizar sus indicaciones El f&#225;rmaco est&#225; disponible en varios pa&#237;ses de la Uni&#243;n Europea&#44; y pr&#243;ximamente en Espa&#241;a&#46; Debe considerarse como el f&#225;rmaco de primera l&#237;nea para el tratamiento de la FPI leve-moderada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46; La dosis que se utiliza es de una c&#225;psula de 267<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante una semana&#44; en la segunda semana 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#225;psulas&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y&#44; a partir de la tercera semana&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#225;psulas&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; La duraci&#243;n recomendable del tratamiento es de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses como m&#237;nimo&#46; Si existe mejor&#237;a o estabilizaci&#243;n de la enfermedad&#44; parece l&#243;gico que debe continuarse el tratamiento&#46; En caso de empeoramiento&#44; debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias terap&#233;uticas&#46; En este contexto&#44; debe puntualizarse que no existen datos que demuestren que la adici&#243;n de NAC incremente la eficacia de la pirfenidona &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad al f&#225;rmaco&#44; uso concomitante de fluvoxamina&#44; hepatopat&#237;a o nefropat&#237;a grave&#44; y embarazo &#40;no comprobado su uso en esta poblaci&#243;n&#41;&#46; La pirfenidona interacciona con el omeprazol&#44; por lo que es aconsejable sustituir este f&#225;rmaco por pantoprazol&#46; Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son mareos&#44; fotosensibilidad &#40;imprescindible protecci&#243;n solar cut&#225;nea y ocular&#41;&#44; molestias digestivas &#40;administrar el f&#225;rmaco con la ingesta de alimentos&#41; y alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; en general reversibles al disminuir la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Nintedanib</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nintedanib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa que act&#250;a sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41;&#44; plaquetario &#40;PDGF&#41; y fibrobl&#225;stico &#40;FGF&#41;&#46; Los resultados del ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> TOMORROW han evidenciado que la administraci&#243;n de BIBF-1120 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h ocasiona una tendencia positiva en la reducci&#243;n de la p&#233;rdida de la FVC y de las exacerbaciones de la enfermedad y mejor&#237;a de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> para valorar su eficacia en el tratamiento de la FPI&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Otros f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la &#250;ltima d&#233;cada se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; con f&#225;rmacos considerados experimentalmente anti-fibr&#243;ticos pero que no han demostrado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Entre ellos se incluyen el mesilato de imatinib &#40;Gleevec&#41;&#44; el interfer&#243;n gamma 1-beta&#44; antagonistas del factor de necrosis tumoral-&#945; &#40;etanercept&#41;&#44; anticoagulantes &#40;warfarina&#41;&#44; antagonistas de la endotelina &#40;bosent&#225;n&#44; macitent&#225;n&#44; ambrisent&#225;n&#41; y sildenafilo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; est&#225;n en desarrollo ensayos cl&#237;nicos en fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con otras mol&#233;culas &#40;<a href="http://www.clinicaltrial.gov/">www&#46;clinicaltrial&#46;gov</a>&#41;&#58; anticuerpo anti-IL13&#47;-IL4 &#40;SAR156597&#41;&#44; antagonista del receptor AT1 de la angiotensina-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;losart&#225;n&#41;&#44; anticuerpo monoclonal anti-integrina &#945;v&#946;6 &#40;STX-100&#41;&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> &#40;IW-001&#41;&#44; anticuerpo anti-IL13 &#40;QAX576&#41;&#44; antagonista del factor de crecimiento conectivo &#40;FG-3019&#41;&#44; anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 &#40;AB0024&#41;&#44; prote&#237;na recombinante pentraxin-2 o rhPTX-2 &#40;PRM-151&#41;&#44; y sirolimus&#46; Finalmente&#44; existen infinidad de opciones experimentales consideradas como posibles antifibr&#243;ticos&#46; Entre ellos cabe destacar el anticuerpo monoclonal anti-TGF-&#223;1 CAT-192&#44; el factor de crecimiento hepatoc&#237;tico &#40;HGF&#41;&#44; la prostaglandina-E2 &#40;PGE-2&#41; o los ARN de interferencia &#40;nkRNA y PnkRNA&#41;&#46; Posiblemente en el futuro la terap&#233;utica antifibr&#243;tica eficaz para FPI incluir&#225; la asociaci&#243;n de f&#225;rmacos que act&#250;en de forma sin&#233;rgica sobre diferentes v&#237;as patog&#233;nicas de la enfermedad&#46;</p></span></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Tratamiento de las complicaciones y comorbilidades</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones de la FPI y la coexistencia de comorbilidades tienen un papel determinante en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; de ah&#237; la importancia de su detecci&#243;n y tratamiento precoces&#46; Las situaciones m&#225;s relevantes por su gravedad e implicaciones pron&#243;sticas son la exacerbaci&#243;n aguda&#44; la HP y el RGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Exacerbaci&#243;n aguda</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; no existe ning&#250;n ensayo aleatorizado y controlado que sustente un determinado tratamiento para la exacerbaci&#243;n aguda de la FPI&#44; as&#237; que las recomendaciones actuales se basan en los resultados de las pocas series publicadas&#44; la mayor&#237;a retrospectivas o incluyendo un escaso n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El tratamiento m&#225;s utilizado son los bolos de corticoides a dosis altas &#40;metilprednisolona 500-1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; durante 3 d&#237;as&#44; seguidos de dosis altas de prednisona &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; que se disminuyen de forma paulatina&#44; asociados o no a inmunosupresores como azatioprina&#44; ciclofosfamida o ciclosporina &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#46; Junto a este tratamiento&#44; el consenso entre expertos defiende el tratamiento de soporte&#44; de forma similar al que se realiza en el s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#46; Diversos estudios han demostrado que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica en pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria no es eficaz en la mayor&#237;a de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Hipertensi&#243;n pulmonar</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de sildenafilo ha sido evaluado en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos aleatorizados no controlados que muestran mejor&#237;a en la capacidad de ejercicio en pacientes con HP asociada a FPI &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de la evidencia muy baja&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Los escasos estudios realizados con epoprostenol o bosent&#225;n en pacientes con HP asociada a EPID &#40;solo algunos de ellos ten&#237;an FPI&#41; no permiten extraer conclusiones definitivas respecto a la indicaci&#243;n generalizada para su uso en pacientes con HP asociada a FPI&#46; Por tanto&#44; la recomendaci&#243;n actual es que los pacientes con HP moderada-grave constatada por cateterismo derecho &#40;PAPm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41; pueden ser candidatos a tratamiento con f&#225;rmacos vasomoduladores como el sildenafilo &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de la evidencia muy baja&#41;&#46;</p></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Reflujo gastroesof&#225;gico</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RGE &#225;cido es un factor de riesgo para la aspiraci&#243;n&#44; causa reconocida de neumonitis&#44; por lo que podr&#237;a contribuir a la inflamaci&#243;n cr&#243;nica de las v&#237;as a&#233;reas y tambi&#233;n a la fibrosis&#46; En esta se ha documentado la estabilizaci&#243;n cl&#237;nica una vez tratado el RGE an&#243;malo&#44; bien mediante f&#225;rmacos o procedimientos quir&#250;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Dado el razonable coste y la escasa morbilidad que podr&#237;a derivarse de los efectos secundarios inducidos por los inhibidores de la bomba de protones&#44; es razonable prescribirlos en pacientes con FPI y RGE &#225;cido demostrado&#44; junto a medidas antirreflujo &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Tratamiento no farmacol&#243;gico</span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Oxigenoterapia domiciliaria</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes con FPI e hipoxemia en reposo emana&#44; fundamentalmente&#44; de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria cr&#243;nica&#46; No hay datos concluyentes que avalen el empleo de oxigenoterapia de deambulaci&#243;n para pacientes que desaturan solo durante el esfuerzo&#44; sin insuficiencia respiratoria en reposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Dos estudios retrospectivos recientemente publicados apuntan a que la oxigenoterapia domiciliaria podr&#237;a mejorar la realizaci&#243;n de la PM6M en pacientes afectos de EPID<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a> Recientemente&#44; un estudio de cohortes sobre 104<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con FPI y 151<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>afectos de otras EPID se&#241;ala que el mayor requerimiento de oxigenoterapia &#8212;es decir&#44; la mayor FiO<span class="elsevierStyleInf">2</span> necesaria para mantener una SaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> basal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>96&#37; antes de realizar la PM6M&#8212; es un factor de riesgo independiente asociado a la mortalidad en pacientes con FPI tras un a&#241;o de seguimiento &#40;recomendaci&#243;n consistente&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la falta de datos concretos en pacientes con FPI&#44; se recomienda administrar oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria ante la constataci&#243;n de hipoxemia significativa en reposo o en la PM6M &#40;SaO<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37;&#41; &#40;recomendaci&#243;n consistente&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#46;</p></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Trasplante pulmonar</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante pulmonar es el &#250;nico tratamiento para la FPI en estadios evolucionados que ocasiona una importante mejor&#237;a funcional e incremento de la supervivencia a 1&#44; 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os del 74&#44; el 45 y el 22&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Estas tasas son significativamente inferiores que las observadas en los pacientes trasplantados por otras enfermedades respiratorias&#44; como el d&#233;ficit de alfa-1-antitripsina&#44; HP&#44; fibrosis qu&#237;stica o EPOC&#44; pero aunque los resultados del trasplante en pacientes con FPI sean peores&#44; por el momento es la &#250;nica alternativa terap&#233;utica eficaz&#44; superando todav&#237;a los resultados del mejor tratamiento farmacol&#243;gico disponible&#46; Por ello&#44; los pacientes con FPI con enfermedad progresiva deben evaluarse en una unidad de trasplante pulmonar independientemente del tipo de tratamiento m&#233;dico que reciban&#44; siempre que no existan contraindicaciones para tal procedimiento quir&#250;rgico &#40;recomendaci&#243;n consistente&#44; 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mientras que el resto de EPID los obtienen independientemente del nivel de gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; Ser&#237;a recomendable incluir a pacientes con FPI en un programa de rehabilitaci&#243;n respiratoria antes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de evidencia baja&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Terapia celular y terapia g&#233;nica</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; tanto la terapia celular como la terapia g&#233;nica en la FPI est&#225;n en fase de estudio experimental&#44; por lo que todav&#237;a se deber&#225; esperar un tiempo para conocer su efectividad como tratamiento alternativo o asociado a los tratamientos farmacol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FPI se caracteriza por la muerte de las c&#233;lulas del epitelio alveolar&#44; que son reemplazadas por fibroblastos&#46; Por ello&#44; las aproximaciones terap&#233;uticas basadas en terapias celulares van encaminadas hacia la reposici&#243;n de las c&#233;lulas alveolares encargadas de regenerar el epitelio alveolar&#46; Durante esta &#250;ltima d&#233;cada la implantaci&#243;n de c&#233;lulas madre&#44; con la capacidad de proliferar y diferenciarse a c&#233;lulas alveolares&#44; se ha planteado como una estrategia terap&#233;utica&#46; Las c&#233;lulas madre mesenquimales son probablemente las c&#233;lulas m&#225;s estudiadas y utilizadas&#44; ya que se ha aprovechado su capacidad de diferenciarse a numerosos tipos celulares diferentes&#46; Los resultados obtenidos al administrar c&#233;lulas mesenquimales son contradictorios&#46; Por un lado&#44; se ha observado que son capaces de adherirse al alv&#233;olo y adoptar un fenotipo de c&#233;lulas alveolares&#44; pero por otro lado tambi&#233;n se ha descrito que&#44; en contra de lo esperado&#44; se diferencian a fibroblastos&#44; por lo que estar&#237;an aumentando la intensidad de la fibrosis en lugar de disminuirla Esto plantea dudas sobre si la administraci&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales podr&#237;a considerarse una terapia ideal en pacientes con FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> la mejor opci&#243;n planteada como terapia celular ha sido la administraci&#243;n de c&#233;lulas alveolares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; que consigue revertir el proceso de fibrog&#233;nesis en un modelo animal de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Estos resultados indican que la administraci&#243;n de c&#233;lulas alveolares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> podr&#237;a convertirse en una terapia para la FPI&#46; Para ello ser&#225; necesario esperar los resultados de estudios cl&#237;nicos actualmente en curso&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la FPI no es una enfermedad gen&#233;tica&#44; hay numerosos estudios que demuestran que determinados polimorfismos gen&#233;ticos podr&#237;an estar asociados a una mayor susceptibilidad en el desarrollo de FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Al igual que las terapias celulares&#44; la terapia g&#233;nica solo se ha realizado a nivel experimental&#44; b&#225;sicamente inhibiendo o administrando diferentes microARN que regulan la expresi&#243;n de diferentes genes relacionados con la FPI&#46;</p></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Cuidados paliativos</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la tos &#8212;especialmente la nocturna que dificulta el sue&#241;o&#8212; y de la disnea es un factor determinante para mantener una aceptable calidad de vida en pacientes con FPI&#46; La code&#237;na y otros opi&#225;ceos y los glucocorticoides a bajas dosis &#40;prednisona 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; han mostrado cierta eficacia en el control de la tos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico se ha demostrado que la talidomida mejora la tos y la calidad de vida respiratoria &#40;recomendaci&#243;n consistente&#44; calidad de evidencia moderada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Dosis bajas de morfina pueden mejorar tanto la sensaci&#243;n de disnea como la tos persistente en pacientes con enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cuidados paliativos deben ir encaminados a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias frente a los problemas inherentes a esta enfermedad progresiva y hasta ahora incurable&#46; De esta manera&#44; es importante la identificaci&#243;n&#44; valoraci&#243;n y tratamiento precoces de s&#237;ntomas como el dolor&#44; la disnea y la tos incoercible&#44; as&#237; como cualquier otro s&#237;ntoma relacionado con la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; tanto en la esfera f&#237;sica como en la psicosocial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; As&#237;&#44; se recomienda que los cuidados paliativos sean considerados parte integrante del tratamiento global de la FPI &#40;recomendaci&#243;n consistente&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Conflicto de intereses</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antoni Xaubet declara haber recibido financiaci&#243;n por impartir conferencias en eventos educacionales y&#47;o por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o investigaci&#243;n de Intermune&#44; Actelion&#44; Almirall y GSK en relaci&#243;n al tema de la normativa&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Julio Ancochea declara haber recibido financiaci&#243;n por impartir conferencias en eventos educacionales y&#47;o por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o investigaci&#243;n de Boehringer Ingelheim&#44; Intermune y Zambon en relaci&#243;n al tema de la normativa&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anna Serrano-Mollar declara haber recibido financiaci&#243;n por impartir conferencias en eventos educacionales y&#47;o por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o investigaci&#243;n de Intermune en relaci&#243;n al tema de la normativa&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Quistes &#40;m&#250;ltiples&#44; bilaterales&#44; distantes de las zonas de panalizaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Patr&#243;n de atenuaci&#243;n en mosaico&#47;atrapamiento a&#233;reo &#40;bilateral&#44; en 3 o m&#225;s l&#243;bulos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Consolidaci&#243;n segmentaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patr&#243;n t&#237;pico de NIU &#40;los 4 criterios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patr&#243;n de PROBABLE NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patr&#243;n de POSIBLE NIU &#40;los 3 criterios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NO patr&#243;n de NIU &#40;alguno de los 6 criterios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evidencia de marcada fibrosis&#47;deformaci&#243;n de la arquitectura&#44; &#177; panalizaci&#243;n con distribuci&#243;n predominantemente subplerual&#47;paraseptal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evidencia de marcada fibrosis&#47;deformaci&#243;n de la arquitectura&#44; &#177; panalizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n parcheada o difusa del par&#233;nquima pulmonar por fibrosis&#44; con o sin inflamaci&#243;n intersticial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Membranas hialinasNeumon&#237;a organizativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n parcheada del par&#233;nquima pulmonar por fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de la afectaci&#243;n parcheada o de los focos fibrobl&#225;sticos&#44; pero no de ambos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de otros criterios de NIU &#40;ver columna Patr&#243;n t&#237;pico de NIU&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Granulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presencia de focos fibrobl&#225;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de caracter&#237;sticas incompatibles con diagn&#243;stico de NIU que sugieran un diagn&#243;stico alternativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de caracter&#237;sticas incompatibles con diagn&#243;stico de NIU que sugieran un diagn&#243;stico alternativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcado infiltrado celular inflamatorio intersticial adem&#225;s de la panalizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de caracter&#237;sticas incomptatibles con diagn&#243;stico de NIU que sugieran un diagn&#243;stico alternativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solo cambios tipo panalizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cambios centrados predominantemente en las v&#237;as a&#233;reasOtras caracter&#237;sticas sugestivas de un diagn&#243;stico alternativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Patr&#243;n histopatol&#243;gico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Probable NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posible NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fibrosis no clasificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">No NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Patr&#243;n TCAR</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Posible NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Probable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Probable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No concordante NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Basales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grado de disnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento del grado de disnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descenso de FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saturaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37; en PM6M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descenso de DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n de la fibrosis en TCAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descenso<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 m en PM6M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertensi&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Empeoramiento de la fibrosis en TCAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biomarcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biomarcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Agente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendado en pacientes seleccionados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pirfenidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antifibr&#243;tico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antiinflamatorio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antioxidante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anti TGF &#946;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&#44; recomendaci&#243;n d&#233;bil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAC en monoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antioxidante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&#44; recomendaci&#243;n d&#233;bil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">No recomendados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Azatioprina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunosupresor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antioxidante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antiinflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticoagulaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anticoagulante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bosent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antagonismo dual del receptor de la endotelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides en monoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>terapia inmunomoduladora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colchicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor proliferaci&#243;n&#47;s&#237;ntesis de col&#225;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Etanercept&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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