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Original Article
DOI: 10.1016/j.arbres.2019.10.017
Disponible online el 16 de Diciembre de 2019
Hypermethylation of Anti-oncogenic MicroRNA 7 is Increased in Emphysema Patients
La hipermetilación del microrna antioncogénico 7 se encuentra aumentada en pacientes con enfisema
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Rocío Rosas-Alonsoa,b, Raúl Galerac,d, Joan José Sánchez-Pascualaa,b, Raquel Casitasc,d, Miranda Burdiela,b, Elisabet Martínez-Cerónb,d, Olga Veraa,b, Carlos Rodriguez-Antolina,b, Olga Perníaa,b, Javier De Castroa,b, Francisco García-Rioc,d,e,
Autor para correspondencia
fgr01m@gmail.com

Corresponding author.
, Inmaculada Ibanez-de-Cáceresa,b
a Cancer Epigenetics Laboratory, INGEMM, La Paz University Hospital, Madrid, Spain
b Biomarkers and Experimental Therapeutics in Cancer, IdiPAZ, Madrid, Spain
c Department of Respiratory Diseases, La Paz University Hospital, IdiPAZ, Madrid, Spain
d Spanish Network on Respiratory Diseases (CIBERES), Madrid, Spain
e School of Medicine, Autonoma University, Madrid, Spain
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Table 1. General characteristics of the study subjects.
Table 2. Clinical and functional characteristics of the COPD patients according their clinical phenotypes.
Table 3. Independent predictors of methylated miR-7 level of COPD patients in a multivariate linear regression analysis.
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Abstract
Introduction

MicroRNA-7 (miR-7) has a suppressive role in lung cancer and alterations in its DNA methylation may contribute to tumorigenesis. As COPD patients with emphysema have a higher risk of lung cancer than other COPD phenotypes, we compared the miR-7 methylation status among smoker subjects and patients with various COPD phenotypes to identify its main determinants.

Methods

30 smoker subjects without airflow limitation and 136 COPD patients without evidence of cancer were recruited in a prospective study. Clinical and functional characteristics were assessed and patients were classified into: frequent exacerbator, emphysema, chronic bronchitis and asthma COPD overlap (ACO). DNA collected from buccal epithelial samples was isolated and bisulfite modified. miR-7 methylation status was evaluated by quantitative methylation-specific polymerase chain reaction (qMSP).

Results

miR-7 Methylated levels were higher in COPD patients than in smokers without airflow limitation (23.7±12.4 vs. 18.5±8.8%, p=0.018). Among COPD patients, those with emphysema had higher values of methylated miR-7 (27.1±10.2%) than those with exacerbator (19.4±9.9%, p=0.004), chronic bronchitis (17.3±9.0%, p=0.002) or ACO phenotypes (16.0±7.2%, p=0.010). After adjusting for clinical parameters, differences between emphysematous patients and those with other phenotypes were retained. In COPD patients, advanced age, mild-moderate airflow limitation, reduced diffusing capacity and increased functional residual capacity were identified as independent predictors of methylated miR-7 levels.

Conclusion

The increase of miR-7 methylation levels experienced by COPD patients occurs mainly at the expense of the emphysema phenotype, which might contribute to explain the higher incidence of lung cancer in these patients.

Keywords:
Chronic obstructive pulmonary disease
Emphysema
Phenotypes
Methylation
MicroRNA
Abbreviations:
ACO
BMI
COPD
DLCO
FEV1
FRC
FVC
mir-7
NSCLC
PaO2
qMSP
RV
TLC
Resumen
Introducción

El microRNA-7 (miR-7) tiene un papel supresor en el cáncer de pulmón, y las alteraciones en la metilación de su DNA podrían contribuir a la tumorogénesis. Como los pacientes con EPOC y enfisema presentan un mayor riesgo de sufrir cáncer de pulmón frente a otros fenotipos de EPOC, comparamos la metilación de miR-7 entre los pacientes fumadores y los pacientes con varios fenotipos de EPOC para identificar sus factores determinantes principales.

Métodos

Se reclutaron para un estudio prospectivo 30 sujetos fumadores sin restricciones en el flujo aéreo y 136 pacientes con EPOC sin evidencia de cáncer. Se valoraron las características clínicas y funcionales y se clasificaron a los pacientes en: exacerbaciones frecuentes, enfisema, bronquitis crónica y solapamiento de asma y EPOC (ACO, por sus siglas en inglés). Se recogió ADN a partir de muestras de epitelio bucal, se aisló y se modificó con bisulfito. El estado de metilación del miR-7 se evaluó mediante la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa específica de la metilación (qMPS por sus siglas en inglés).

Resultados

Los niveles de metilación del miR-7 fueron más altos en los pacientes con EPOC que en los fumadores sin restricciones en el flujo aéreo (23,7±12,4 frente a 18,5±8,8%, p=0,018). Entre los pacientes con EPOC, aquellos con enfisema presentaban valores más altos de miR-7 metilado (27,1±10,2%) que aquellos con exacerbaciones (19,4±9,9%, p=0,004), bronquitis crónica (17,3±9,0%, p=0,002) o los fenotipos ACO (16,0±7,2%, p=0,010). Tras ajustar los resultados a los parámetros clínicos, las diferencias entre los pacientes enfisematosos y aquellos con otros fenotipos permanecieron. En los pacientes con EPOC, se identificaron como predictores independientes de los niveles de metilación del miR-7 a: la edad avanzada, limitación al flujo aéreo leve-moderada, capacidad de difusión reducida y capacidad residual funcional aumentada.

Conclusión

El aumento de los niveles de metilación del miR-7 que experimentan los pacientes con EPOC ocurre principalmente a expensas del fenotipo con enfisema, lo que podría contribuir a explicar la mayor incidencia de cáncer de pulmón en estos pacientes.

Palabras clave:
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Enfisema
Fenotipos
Metilación
MicroRNA

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