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Vol. 43. Núm. 5.
Páginas 272-276 (Mayo 2007)
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Páginas 272-276 (Mayo 2007)
DOI: 10.1157/13101954
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Hipertensión pulmonar: eficacia clínica del sildenafilo en clases funcionales II-III
Clinical Efficacy of Sildenafil in Patients With Pulmonary Hypertension in Functional Class II or III
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19767
Isabel Otero Gonzáleza, Marina Blanco Aparicioa, Ana Souto Alonsoa, Inés Raposo Sonnenfelda, Héctor Verea Hernandoa
a Servicio de Neumolog??a. Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coru??a. Espa??a.
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Fig. 1. Mecanismos patogénicos implicados en la hipertensión arterial pulmonar. AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; GMPc: guanosinmonofosfato cíclico; NO: óxido nítrico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
TABLA. I Características basales de los pacientes tratados con sildenafilo
Fig. 2. Mejoría en el test de la marcha de 6 min. ap = 0,002. bp = 0,007; cp = 0,015.
Fig. 3. Variación en la presión sistólica en arteria pulmonar, medida por ecocardiograma. ap = 0,2128. bp = 0,0625.
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Objetivo: Valorar la eficacia del tratamiento con sildenafilo en monoterapia en pacientes con hipertensión pulmonar (HP). Pacientes y métodos: Se ha realizado un estudio observacional de 11 pacientes con HP en clases funcionales II y III, a quienes se administró tratamiento con sildenafilo (150 mg/día). Siete presentaban HP tromboembólica crónica y no quirúrgica y 4, hipertensión arterial pulmonar. Para valorar la respuesta analizamos a los 3, 6 y 12 meses los siguientes parámetros: tolerancia al esfuerzo mediante el test de la marcha de 6 min, cambio de clase funcional y ecocardiograma para valorar la presión sistólica en la arteria pulmonar. Resultados: Encontramos una mejoría significativa de la tolerancia al esfuerzo, con un incremento de la distancia caminada en 6 min, a los 3, 6 y 12 meses de tratamiento (+20, +67 y +95 m, respectivamente). Todos los pacientes mejoraron de clase funcional. El seguimiento ecocardiográfico no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los valores basal y a los 6 y 12 meses de tratamiento de la presión sistólica en la arteria pulmonar. No observamos efectos adversos significativos, aun cuando se retiró el tratamiento con sildenafilo en un paciente por cefalea persistente. Conclusiones: Los hallazgos de este estudio confirman que el sildenafilo es un fármaco eficaz para el manejo de la hipertensión arterial pulmonar y la HP tromboembólica crónica y no quirúrgica, tanto a corto como a medio-largo plazo, con buena tolerancia y escasos efectos secundarios.
Palabras clave:
Hipertensión pulmonar
Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y no quirúrgica
Sildenafilo
Eficacia
Objective: To assess the efficacy of treatment with sildenafil monotherapy in patients with pulmonary hypertension. Patients and methods: An observational study was undertaken in 11 patients with pulmonary hypertension in functional class II or III who received treatment with sildenafil (150 mg/day). Seven of the patients had inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension and 4 had pulmonary arterial hypertension. To assess treatment response, the following parameters were assessed during follow-up at 3, 6, and 12 months: exercise tolerance in the 6-minute walk test, change in functional class, and systolic pulmonary arterial pressure measured by echocardiography. Results: We observed a significant improvement in exercise tolerance, as shown by increased 6-minute walk distance after 3, 6, and 12 months of treatment (increases of 20, 67, and 95 m, respectively). All patients showed an improvement in functional class. The results of echocardiography did not reveal statistically significant differences in systolic pulmonary arterial pressure between baseline and 6 or 12 months of treatment. No significant adverse effects were observed, although sildenafil treatment was suspended in 1 patient due to persistent headache. Conclusions: The results of this study confirm that sildenafil is an effective drug for the management of pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension both in the short term and medium to long term, and that the drug is well tolerated and shows few side effects.
Keywords:
Pulmonary hypertension
Inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension
Sildenafil
Clinical efficacy
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Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) se define como el aumento de la presión media en la arteria pulmonar (PmAP) superior a 25 mmHg en reposo o a 30 mmHg en ejercicio, en ausencia de enfermedad del corazón izquierdo1. La Organización Mundial de la Salud la clasifica en 5 grupos, de una manera descriptiva, teniendo en cuenta su mecanismo de producción1. En el grupo I ­hipertensión arterial pulmonar (HAP)­ incluye procesos de diferente etiología, pero que comparten alteraciones fisiopatológicas comunes: HAP idiopática, formas familiares, relacionadas con fármacos o toxinas, colagenosis, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades de depósito, hemoglobinopatías, hipertensión portopulmonar, cortocircuitos congénitos izquierda-derecha, enfermedad venooclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar e hipertensión persistente del recién nacido. En el grupo IV figura la HP debida a fenómenos trombóticos, ya sea por afectación de arterias proximales o periféricas ­HP tromboembólica crónica (HPTC)­. En los pacientes con afectación de ramas periféricas se ha observado un incremento progresivo de las resistencias vasculares pulmonares y unos hallazgos patológicos similares a los de la HAP idiopática. En este grupo, no está indicada la tromboendarterectomía y se debe ofrecer un tratamiento similar al de los pacientes con HAP2.

Independientemente de cuál sea la causa de la HP, el resultado final es la proliferación y remodelación del endotelio vascular, que conduce a la insuficiencia ventricular derecha y a la muerte3.

El principal mecanismo patogénico implicado en el desarrollo de la HP es la disfunción de las células endoteliales, que lleva a una disminución de la producción de vasodilatadores endógenos (prostaciclina y óxido nítrico) y a un aumento de la síntesis de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 y el tromboxano A23,4 (fig. 1). Estos hallazgos han dado lugar a la aparición de medicamentos con un potente efecto vasodilatador y antiproliferativo, como los análogos de la prostaciclina (epoprostenol5, iloprost6 y treprostinil7). Más recientemente se han introducido en el mercado los antagonistas selectivos o no selectivos de los receptores de la endotelina (bosentán8 y sitaxsentán9). Su introducción en el tratamiento de la HAP ha supuesto una importante mejora en la calidad de vida y supervivencia de los pacientes, pero algunos de estos fármacos tienen dificultades de administración, potenciales efectos secundarios y, en general, un coste elevado.

Fig. 1. Mecanismos patogénicos implicados en la hipertensión arterial pulmonar. AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; GMPc: guanosinmonofosfato cíclico; NO: óxido nítrico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Desde el punto de vista terapéutico, la vía del óxido nítrico ha sido menos explorada. A través de esta vía actúa el sildenafilo, un fármaco con una potente acción vasodilatadora pulmonar10, que inhibe la fosfodiesterasa-5 e impide la degradación del guanosinmonofosfato cíclico, incrementando la actividad del óxido nítrico endógeno. Es un fármaco de fácil administración, bien tolerado y con una buena relación coste-eficacia, de la que disponemos de una incipiente información en ensayos controlados11,12.

El objetivo de esta publicación es describir las características clínico-funcionales de nuestros pacientes con HAP y HPTC en clases funcionales II-III, así como su respuesta al tratamiento con sildenafilo en monoterapia. Dichos pacientes fueron estudiados en una consulta hospitalaria de HP, es decir, sin los sesgos y la selección que implican la inclusión en un ensayo clínico13.

Pacientes y métodos

Desde enero de 2003 a septiembre de 2005 atendimos en nuestra consulta a 30 pacientes con HP. Once pacientes que estaban en clases funcionales II-III fueron seleccionados de forma consecutiva para su tratamiento con sildenafilo. El fármaco se prescribió en uso compasivo, tras el visto bueno del Ministerio de Sanidad y Consumo. El protocolo de estudio contemplaba evaluación clínica, analítica de sangre incluyendo hematimetría, serologías, autoinmunidad y estudio de hipercoagulabilidad. Las técnicas de imagen utilizadas fueron la radiografía de tórax, la gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión, la tomografía axial computarizada de alta resolución, la angiotomografía axial computarizada y angiorresonancia magnética nuclear de tórax, y según criterio clínico, arteriografía pulmonar. Se realizó asimismo un estudio de función respiratoria completo que incluyó un test de la marcha de 6 min (TM6M). En la valoración cardiográfica se efectuaron en todos los casos electrocardiograma, ecocardiograma transtorácico y cateterismo cardíaco.

El cateterismo cardíaco se realizó en situación basal, a todos los pacientes, determinando la presión sistólica en la arteria pulmonar (PsAP), la presión diastólica en la arteria pulmonar, la PmAP, la presión capilar pulmonar, la presión en la aurícula derecha, el gasto cardíaco, las resistencias vasculares pulmonares y la saturación de oxígeno sistémica y pulmonar.

En todos los casos se realizó el test de vasodilatación aguda con prostaciclina, que hasta julio de 2004 se consideró positivo si se constataba un descenso de más del 20% de la PmAP14. Desde esa fecha, siguiendo el criterio del consenso internacional15, consideramos que hay respuesta cuando se produce un descenso de al menos 10 mmHg en la PmAP, quedando ésta en valores de 40 mmHg o inferiores, y sin deterioro del rendimiento cardíaco.

Todos los pacientes estaban anticoagulados con acenocumarol, 4 seguían tratamiento con digital y 7 con furosemida. Los pacientes con HPTC no se consideraron subsidiarios de tromboendarterectomía por no presentar trombos centrales. A un paciente con HPTC se le indicó oxigenoterapia crónica domiciliaria. El tratamiento con sildenafilo fue en monoterapia, sin añadir otros vasodilatadores. Se inició durante una breve hospitalización para el seguimiento clínico de la presión arterial y pulsioximetría, comenzando con una dosis de 25 mg cada 8 h, que se incrementaba a 50 mg cada 8 h en las siguientes 48 a 72 h. Cada 3 meses se realizó una revaluación clínica, analítica y del TM6M. Cada 6 meses se realizó ecocardiograma.

Para el análisis estadístico utilizamos el programa Prism versión 3.0. Todos los datos se presentan como medianas (percentiles 25-75). Para valorar las diferencias antes y después del tratamiento utilizamos el test de Wilcoxon. Se consideró una diferencia estadísticamente significativa si p < 0,05.

Resultados

Características basales

De los 11 pacientes tratados, 2 presentaban HAP idiopática, uno HAP asociada a enfermedad mixta del tejido conectivo, otro HAP asociada a infección por el VIH y 7 HPTC con afectación de arterias periféricas y no subsidiarios de cirugía. Un paciente con HPTC estaba diagnosticado de esferocitosis hereditaria, motivo por el que se le había practicado una esplenectomía 35 años antes. En el resto de los pacientes no se detectó ningún otro factor procoagulante en el estudio de hipercoagulabilidad realizado (tabla I). Cinco eran mujeres y 6 varones. La edad mediana (percentiles 25-75) fue de 58 años (41,5-70,5). La edad mediana de los pacientes con HAP no tromboembólica fue de 25,5 años (12-47), inferior a la del grupo de pacientes con HPTC, en quienes fue de 64 años (59-72).

Antes de iniciar el tratamiento 5 pacientes estaban en clase funcional II y 6 en clase III. La tolerancia al esfuerzo se determinó por la distancia caminada en el TM6M. En situación basal los pacientes caminaban una mediana de 390 m (300-460).

La magnitud de la hipertensión, calculada por ecocardiograma transtorácico, fue grave, con una mediana de presión sistólica de 83 mmHg (71-114,5). Los datos hemodinámicos fueron los siguientes: PsAP de 80 mmHg (45-99); PmAP de 47 mmHg (33-55); índice cardíaco de 3 l/s/m² (1,5-3,5), resistencias vasculares pulmonares de 936 din.s/cm5 (480-1.423). En ningún caso el test de vasodilatación aguda fue positivo.

Respuesta al tratamiento

Tras el diagnóstico y la prescripción del sildenafilo, se siguió a los 11 pacientes en consulta durante un mínimo de 3 meses. En 9 el seguimiento superó los 6 meses y en 7 fue de un año. Dos pacientes se mantuvieron en tratamiento más de 2 años.

Clase funcional. Los 9 pacientes que superaron los 6 meses de tratamiento mejoraron de clase funcional, manteniendo esta situación los 7 que alcanzaron un año de tratamiento. De los 2 pacientes que llevaban 3 meses de tratamiento, uno mejoró de clase III a clase II y el otro se mantenía estable.

Respuesta al esfuerzo. Observamos una mejoría constante a lo largo del período de seguimiento (fig. 2). A los 3 meses de tratamiento la mediana de la distancia caminada fue de 410 m (284-510) (p = 0,002), con un incremento de 20 m con respecto al basal. A los 6 meses la mejoría fue de 67 m (p = 0,007), y a los 12, de 95 m (p = 0,015) (fig. 2).

Fig. 2. Mejoría en el test de la marcha de 6 min. ap = 0,002. bp = 0,007; cp = 0,015.

Evolución hemodinámica. Realizamos seguimiento ecocardiográfico a los 6 y 12 meses (fig. 3). La PsAP mediana estimada fue, respectivamente, de 80 mmHg (65-105) y 67,5 mmHg (53-102); es decir, se observó una tendencia al descenso, pero sin alcanzar la significación estadística (p = 0,21 y p = 0,06, respectivamente).

Fig. 3. Variación en la presión sistólica en arteria pulmonar, medida por ecocardiograma. ap = 0,2128. bp = 0,0625.

Tolerancia y efectos indeseables. Ningún paciente presentó efectos secundarios graves. Uno refirió congestión nasal, que desapareció a las pocas semanas de tratamiento. En otro caso el tratamiento se interrumpió al cuarto mes por cefalea persistente. Se trataba de una paciente diagnosticada de HPTC con una PmAP de 56 mmHg, que tras la retirada del sildenafilo se mantuvo estable y sin deterioro clínico.

Discusión

En los últimos años los avances en el conocimiento de la patogenia de la HP han permitido el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y un cambio radical en el pronóstico de esta enfermedad. Los esquemas terapéuticos de las guías internacionales recomiendan los antagonistas del calcio en los pacientes que responden al test de vasodilatación aguda. En caso contrario, se aconsejan los prostanoides, antagonistas de la endotelina o el sildenafilo según la situación clínica del paciente, la vía de administración, los posibles efectos secundarios, el coste y la disponibilidad del fármaco3,15. Pese a que las normativas no establecen indicaciones específicas para pacientes en clase funcional II, es muy probable, tal como estiman Badesch et al15, que el tratamiento precoz detenga los mecanismos patógenos y esto se traduzca en un pronóstico y una supervivencia mejores, aun cuando en la actualidad no pueda recomendarse ningún fármaco específicamente en este grupo. Por otra parte, hay que considerar que la asignación de un determinado paciente a las clases funcionales II o III es subjetiva y en ocasiones variable, y que la elección terapéutica se ve influida por las dificultades de administración del fármaco y sus posibles efectos secundarios. Basándonos en estas premisas decidimos iniciar tratamiento en nuestros pacientes en clase funcional II, que representan el 45% de la serie.

En 2002, cuando empezamos a tratar a pacientes con sildenafilo, solamente el epoprostenol estaba autorizado por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Este fármaco requiere para su administración un catéter central y se reserva para pacientes en clase funcional avanzada5,14. Ninguno de nuestros pacientes estaba en clase funcional IV, por lo que decidimos optar por una medicación por vía oral, siguiendo los esquemas de las normativas internacionales.

La elección del sildenafilo como tratamiento de primera línea vino determinada porque las experiencias preliminares con este fármaco, tanto en el laboratorio de hemodinámica16 como en casos aislados a corto y medio plazo17, auguraban los buenos resultados que posteriormente se confirmaron en ensayos clínicos.

En los últimos años se ha acumulado una importante experiencia con las fórmulas terapéuticas que permiten una administración sencilla de fármacos vasodilatadores como el iloprost nebulizado o el bosentán oral. En este sentido, el sildenafilo es un nuevo fármaco con eficacia similar al bosentán, como demuestran Wilkins et al11 en el único estudio realizado hasta la fecha en que se compararon 2 fármacos para el tratamiento de la HAP. Estos hallazgos, unidos a la facilidad de administración, a los escasos efectos secundarios y al bajo coste, contribuyeron a que eligiéramos esta opción terapéutica.

El sildenafilo ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la HAP en clases funcionales II y III en un número importante de estudios, en los que se ha constatado que mejora las variables hemodinámicas, la tolerancia al esfuerzo y la calidad de vida11,12,18-21, si bien, como ocurre con otros fármacos, en la actualidad no se dispone de datos sobre su impacto en la supervivencia. Nosotros hemos observado una mejoría clínica significativa en la tolerancia al esfuerzo, a corto y medio plazo, después de la introducción del fármaco. De esta forma, confirmamos los hallazgos de ensayos clínicos en pacientes procedentes de la práctica clínica diaria, no sujetos a las exigencias de selección de los grandes estudios multinacionales. Evidentemente, no disponemos de grupo control, por motivos éticos y porque el manejo de los pacientes se enfocó de forma práctica, siendo ellos sus propios controles.

La HPTC con afectación de ramas periféricas es una entidad en la que recientemente se ha incorporado el tratamiento con vasodilatadores, bien como puente a la cirugía22 o como tratamiento de base en los casos no quirúrgicos23,24. El tratamiento con bosentán y sildenafilo demuestra una importante mejoría clínica, con aumento de la tolerancia al esfuerzo y sin repercusiones negativas en el intercambio gaseoso, tal como hemos podido comprobar que ocurría de forma mantenida en nuestros pacientes.

Para la evaluación a lo largo del seguimiento hemos valorado la mejoría en la clase funcional, la tolerancia al esfuerzo con el TM6M y la PsAP medida por ecocardiografía transtorácica. En ese sentido, pese a que demostramos una mejoría mantenida y significativa en la tolerancia al esfuerzo, sólo encontramos una tendencia a la disminución de los cambios hemodinámicas en los estudios ecocardiográficos seriados, pero sin que alcanzara la significación estadística, aspecto este que ya han señalado otros autores25. El test de la marcha es reproducible, seguro y de fácil realización, y además tiene implicaciones pronósticas como factor independiente26, por lo que complementa los resultados de la ecografía y permite evitar la realización de un método invasivo como el cateterismo derecho. Precisamente, no realizamos cateterismo cardíaco derecho porque, fuera de un ensayo clínico, no creemos que deba utilizarse como medida de seguimiento, sino que debe reservarse para situaciones especiales como cambios terapéuticos por deterioro clínico, inclusión en lista de trasplante, etc. En cuanto a otros parámetros, la clasificación en clase funcional parece poco objetiva y está sujeta a las interpretaciones del paciente y del observador.

También se ha propuesto para el seguimiento la resonancia magnética cardiovascular, todavía con experiencia incipiente, ya que informa del lecho arterial y permite medir la masa del ventrículo derecho. Sin embargo, vemos dificultades para su incorporación a la práctica asistencial. También debemos mencionar el papel potencial de marcadores biológicos como el péptido natriurético cerebral, que, a la vista de su eficacia, debería incluirse en el futuro inmediato para el seguimiento habitual27.

En cuanto a la dosis de sildenafilo, en todos los casos administramos 150 mg al día basándonos en propuestas de sólida experiencia11,19,20,21,23. No obstante, a la luz de los resultados del estudio SUPER12, hay fundamento para plantear si en los pacientes con afectación menor una dosis inferior (60 mg/día) podría ser igualmente eficaz. Aunque la tolerancia al fármaco con dosis de 150 mg al día ha sido buena y sólo en un caso lo retiramos por cefalea persistente, el empleo de una cantidad inferior redundará en una tolerancia mejor y en la reducción de los costes.

En conclusión, aunque nuestra experiencia es muy limitada, los resultados del presente estudio apoyan que el sildenafilo es un fármaco eficaz para el manejo de la HAP y la HPTC, tanto a corto como a medio-largo plazo, con buena tolerancia y escasos efectos secundarios. Queda por conocer el impacto que estos nuevos tratamientos puedan tener en la supervivencia, así como las ventajas de su uso combinado, sobre todo en pacientes con respuesta insuficiente en monoterapia.


Correspondencia: Dra. I. Otero González.

Servicio de Neumología.

Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo.

Xubias de Arriba, 84. 15006 A Coruña. España.

Correo electrónico: iotero@canalejo.org

Recibido: 6-2-2006; aceptado para su publicación: 7-11-2006.

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