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Original Article
DOI: 10.1016/j.arbres.2021.08.014
Disponible online el 17 de Septiembre de 2021
Lung Function, Radiological Findings and Biomarkers of Fibrogenesis in a Cohort of COVID-19 Patients Six Months After Hospital Discharge
Función pulmonar, hallazgos radiológicos y biomarcadores de la fibrogénesis en una cohorte de pacientes de COVID-19 seis meses después del alta
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Belen Safonta, Julia Tarrasoa, Enrique Rodriguez-Borjab, Estrella Fernández-Fabrellasc, Jose N. Sancho-Chustd, Virginia Molinae, Cecilia Lopez-Ramirezf, Amaia Lope-Martinezb, Luis Cabanesg, Ada Luz Andreuh, Susana Herrerai, Carolina Lahosaj, Jose Antonio Rosk, Juan Luis Rodriguez-Hermosal, Joan B. Sorianom,n, Ines Moret-Tatayo, Juan Antonio Carbonell-Asinsp, Alba Muleta, Jaime Signes-Costaa,
Autor para correspondencia
jaimesignescosta@gmail.com

Corresponding author.
a Pulmonary Department, Hospital Clinico, INCLIVA, Valencia, Spain
b Laboratory of Biochemistry and Molecular Pathology, Hospital Clinico de Valencia, Valencia, Spain
c Pulmonary Department, Hospital General, Valencia, Spain
d Pulmonary Department, Hospital San Juan, Alicante, Spain
e Pulmonary Department, Hospital Vinalopo de Elche, Alicante, Spain
f Pulmonary Department, Hospital Virgen del Rocio, Sevilla, Spain
g Pulmonary Department, Hospital La Ribera, Alzira, Valencia, Spain
h Pulmonary Department, Hospital los Arcos, Murcia, Spain
i Pulmonary Department, Hospital Dr Peset, Valencia, Spain
j Pulmonary Department, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Spain
k Pulmonary Department, Hospital Virgen de la Arraixaca, Murcia, Spain
l Pulmonary Department, Hospital Clinico San Carlos, Medical Department, School of Medicine, Universidad Complutense, Madrid, Spain
m COVID-19 Clinical Management Team, World Health Organization, Geneva, Switzerland
n Hospital La Princesa, Madrid, Spain
o Inflammatory Bowel Disease Research Group/Multiplex Analysis Unit, IIS Hospital la Fe, Valencia, Spain
p Bioinformatics and Biostatistics Unit, INCLIVA, Valencia, Spain
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Table 1. Characteristics of enrolled patients. Moderate disease: hospitalized patients who require supplemental oxygen by mask or nasal prongs. Severe disease: hospitalized patients who require respiratory support by high flow oxygen or mechanical ventilation (non-invasive or invasive).
Table 2. Pulmonary function of patients at follow-up.
Table 3. Stepwise logistic regression analyses (backward-forward stepwise selection: AIC) in patients with diffusion impairment at 6 months.
Table 4. Chest CT at follow-up according to severity of disease. Moderate disease: hospitalized patients who require supplemental oxygen by mask or nasal prongs. Severe disease: hospitalized patients who require respiratory support by high flow oxygen or mechanical ventilation (non-invasive or invasive).
Table 5. Circulating serum biomarkers in moderate and severe disease.
Table 6a. Distribution of circulating serum fibrosis biomarkers according to abnormal vs normal lung diffusion capacity.
Table 6b. Chest CT and biomarkers. Fibrotic pattern refers to the presence of reticulations, traction bronchiectasis or parenchymal bands.
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Abstract
Introduction

Impairment in pulmonary function tests and radiological abnormalities are a major concern in COVID-19 survivors. Our aim is to evaluate functional respiratory parameters, changes in chest CT, and correlation with peripheral blood biomarkers involved in lung fibrosis at two and six months after SARS-CoV-2 pneumonia.

Methods

COVID-FIBROTIC (clinicaltrials.gov NCT04409275) is a multicenter prospective observational cohort study aimed to evaluate discharged patients. Pulmonary function tests, circulating serum biomarkers, chest radiography and chest CT were performed at outpatient visits.

Results

In total, 313, aged 61.12±12.26 years, out of 481 included patients were available. The proportion of patients with DLCO<80% was 54.6% and 47% at 60 and 180 days. Associated factors with diffusion impairment at 6 months were female sex (OR: 2.97, 95%CI 1.74–5.06, p=0.001), age (OR: 1.03, 95% CI: 1.01–1.05, p=0.005), and peak RALE score (OR: 1.22, 95% CI 1.06–1.40, p=0.005). Patients with altered lung diffusion showed higher levels of MMP-7 (11.54±8.96 vs 6.71±4.25, p=0.001), and periostin (1.11±0.07 vs 0.84±0.40, p=0.001). 226 patients underwent CT scan, of whom 149 (66%) had radiological sequelae of COVID-19. In severe patients, 68.35% had ground glass opacities and 38.46% had parenchymal bands. Early fibrotic changes were associated with higher levels of MMP7 (13.20±9.20 vs 7.92±6.32, p=0.001), MMP1 (10.40±8.21 vs 6.97±8.89, p=0.023), and periostin (1.36±0.93 vs 0.87±0.39, p=0.001).

Conclusion

Almost half of patients with moderate or severe COVID-19 pneumonia had impaired pulmonary diffusion six months after discharge. Severe patients showed fibrotic lesions in CT scan and elevated serum biomarkers involved in pulmonary fibrosis.

Keywords:
COVID-19 sequelae
Fibrotic changes
Lung diffusion
Serum biomarkers
Interstitial lung disease
Chest CT
Abbreviations:
6-MWT
ARDS
BMI
COPD
COVID-19
CT
DLCO
GGO
HFNC
ILD
IMV
MMP
mMRC
NIV
RALE
RT-PCR
SARS
SARS-CoV-2
sEGFR
VEGF
Resumen
Introducción

El deterioro de la función pulmonar en las pruebas correspondientes y las alteraciones radiológicas son las preocupaciones principales en los supervivientes de la COVID-19. Nuestro objetivo fue evaluar los parámetros de la función respiratoria, los cambios en la TC de tórax y la correlación con los biomarcadores en sangre periférica involucrados en la fibrosis pulmonar a los 2 y a los 6 meses tras la neumonía por SARS-CoV-2.

Métodos

El ensayo COVID-FIBROTIC (clinicaltrials.gov NCT04409275) es un estudio de cohortes multicéntrico, prospectivo y observacional cuyo objetivo fue evaluar los pacientes dados de alta. Se realizaron pruebas de función pulmonar, detección de biomarcadores en plasma circulante y radiografía y TC de tórax durante las visitas ambulatorias.

Resultados

En total 313 pacientes, de 61,12±12,26 años, de los 481 incluidos estuvieron disponibles.

La proporción de pacientes con DLCO<80% fue del 54,6 y del 47% a los 60 y 180 días.

Los factores que se asociaron a la alteración de la difusión a los 6 meses fueron el sexo femenino (OR: 2,97; IC del 95%: 1,74-5,06; p=0,001), la edad (OR: 1,03; IC del 95%: 1,01-1,05; p=0,005) y la puntuación RALE más alta (OR: 1,22; IC del 95%: 1,06-1,40; p=0,005). Los pacientes con alteración de la difusión pulmonar mostraron niveles más altos de MMP-7 (11,54±8,96 frente a 6,71±4,25; p=0,001) y periostina (1,11±0.07 frente a 0,84±0,40; p=0,001). Se le realizó una TC a 226 pacientes de los cuales 149 (66%) presentaban secuelas radiológicas de la COVID-19. En los pacientes graves, el 68,35% mostraban opacidades en vidrio esmerilado y el 38,46%, bandas parenquimatosas. Los cambios fibróticos tempranos se asociaron a niveles más altos de MMP7 (13,20±9,20 frente a 7,92±6,32; p=0,001), MMP1 (10,40±8,21 frente a 6,97±8,89; p=0,023), y periostina (1,36±0,93 frente a 0,87±0,39; p=0,001).

Conclusión

Casi la mitad de los pacientes con neumonía moderada o grave por COVID-19 presentaba alteración de la difusión pulmonar 6 meses después del alta. Los pacientes graves mostraban lesiones fibróticas en laTC y un aumento de los biomarcadores séricos relacionados con la fibrosis pulmonar.

Palabras clave:
Secuelas por COVID-19
Cambios fibróticos
Difusión pulmonar
Biomarcadores séricos
Enfermedad pulmonar intersticial
TC torácica

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