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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; es una enfermedad infradiagnosticada&#44; con una elevada morbimortalidad y supone un problema de salud p&#250;blica de gran magnitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del Plan de calidad del Sistema Nacional de Salud y la estrategia en EPOC del Ministerio de Sanidad&#44; Igualdad y Pol&#237;tica Social se desarroll&#243; la primera Gu&#237;a espa&#241;ola de la EPOC &#40;GesEPOC&#41; en el a&#241;o 2012 a partir de una iniciativa de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica&#44; conjuntamente con las sociedades cient&#237;ficas implicadas en la atenci&#243;n a pacientes con EPOC y el Foro Espa&#241;ol de Pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GesEPOC fue la primera gu&#237;a cl&#237;nica en EPOC en proponer un tratamiento guiado por fenotipos cl&#237;nicos&#44; un enfoque que posteriormente ha sido adoptado por otras gu&#237;as nacionales de EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Su implementaci&#243;n ha sido importante&#44; ya que en la auditor&#237;a realizada en consultas externas de neumolog&#237;a en Espa&#241;a &#40;estudio EPOCONSUL&#41; entre mayo de 2014 y mayo de 2015&#44; un 46&#44;3&#37; de las historias cl&#237;nicas de pacientes con EPOC ya recog&#237;an la clasificaci&#243;n por fenotipos de GesEPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La continua actividad investigadora en EPOC y la generaci&#243;n de nuevas evidencias hace necesario actualizar las recomendaciones de diagn&#243;stico y tratamiento de forma peri&#243;dica&#46; En este art&#237;culo se presenta el apartado de tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable en la nueva GesEPOC 2017&#46; Para su desarrollo se ha seguido la metodolog&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los detalles del protocolo que incluyen las preguntas PICO&#58; <span class="elsevierStyleItalic">P</span>aciente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">I</span>ntervenci&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C</span>omparaci&#243;n y resultados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">O</span>utcomes&#41;&#44; la b&#250;squeda bibliogr&#225;fica y las tablas de evidencia se pueden consultar en la publicaci&#243;n completa de la gu&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0205">anexo 1</a>&#46; La constituci&#243;n del grupo de trabajo se presenta en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0200">anexo 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">El proceso de la atenci&#243;n inicial al paciente con EPOC</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPOC se define como una enfermedad respiratoria caracterizada por s&#237;ntomas persistentes y limitaci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo&#44; causada principalmente por el tabaco&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GesEPOC propone una evaluaci&#243;n del paciente en 4 pasos&#58; 1&#41; diagn&#243;stico de la EPOC&#59; 2&#41; estratificaci&#243;n del riesgo en bajo o alto&#59; 3&#41; determinaci&#243;n del fenotipo en pacientes de alto riesgo&#59; y 4&#41; tratamiento guiado por s&#237;ntomas &#40;bajo riesgo&#41; o por fenotipo &#40;alto riesgo&#41;&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso se inicia con la sospecha diagn&#243;stica ante un adulto fumador o exfumador de m&#225;s de 10 a&#241;os-paquete&#44; que presenta s&#237;ntomas respiratorios&#46; La realizaci&#243;n de una espirometr&#237;a permitir&#225; confirmar el diagn&#243;stico al demostrar un cociente entre el volumen espiratorio m&#225;ximo en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; y la capacidad vital forzada &#40;FVC&#41; tras la prueba broncodilatadora inferior a 0&#44;7&#44; aunque debemos tener en cuenta que este valor puede infraestimar la obstrucci&#243;n en sujetos j&#243;venes y sobrediagnosticar a los de edad m&#225;s avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estratificaci&#243;n del riesgo</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se debe evaluar el nivel de riesgo&#46; Como tal se entiende a la probabilidad de que el paciente pueda presentar agudizaciones&#44; progresi&#243;n de la enfermedad&#44; futuras complicaciones&#44; mayor consumo de recursos sanitarios o mayor mortalidad&#46; Atendiendo a la necesidad de simplificar la estratificaci&#243;n de riesgo y adecuar los niveles de intervenci&#243;n&#44; tanto diagn&#243;stica como terap&#233;utica&#44; GesEPOC propone una nueva clasificaci&#243;n en 2 niveles de riesgo&#58; bajo y alto&#46; Esta clasificaci&#243;n de riesgo no implica derivaci&#243;n entre niveles asistenciales&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores considerados para la evaluaci&#243;n del riesgo son el grado de obstrucci&#243;n medido por el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#40;&#37;&#41; posbroncodilatador&#44; el nivel de disnea medido por la escala mMRC y la presencia de agudizaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los puntos de corte establecidos son los recomendados por la <span class="elsevierStyleItalic">Global Initiative for Obstructive Lung Disease</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El punto de corte del 50&#37; del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> es el sugerido para diferenciar la EPOC con obstrucci&#243;n grave-muy grave de la leve-moderada&#59; el grado de disnea 2 o superior se considera alto nivel de disnea en pacientes en tratamiento para su EPOC&#44; mientras que en pacientes no tratados debe ser superior a 2&#59; y los pacientes con 2 o m&#225;s agudizaciones moderadas &#40;que requieran tratamiento con corticosteroides sist&#233;micos y&#47;o antibi&#243;ticos&#41; o con un ingreso hospitalario por agudizaci&#243;n son los considerados con mayor riesgo de agudizaci&#243;n en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los componentes de esta clasificaci&#243;n de riesgo han demostrado poder predictivo sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y adem&#225;s quedan englobados dentro del cuartil 1 de los &#237;ndices multidimensionales BODE o BODEx&#44; que s&#237; han demostrado contrastada capacidad predictiva de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; A mayor nivel de riesgo&#44; la necesidad de intervenciones diagn&#243;sticas y&#47;o terap&#233;uticas ser&#225; mayor &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Determinaci&#243;n del fenotipo</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes de alto riesgo es preciso conocer su fenotipo&#44; que indica un tratamiento diferente y espec&#237;fico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; GesEPOC reconoce 4 fenotipos&#58; 1&#41; no agudizador&#59; 2&#41; EPOC-asma &#40;ACO &#91;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">asthma-COPD overlap</span>&#93;&#41;&#59; 3&#41; agudizador con enfisema&#59; y 4&#41; agudizador con bronquitis cr&#243;nica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las denominaciones de ACO&#44; enfisema y bronquitis cr&#243;nica se basan en las manifestaciones cl&#237;nicas predominantes y el cumplimiento de los criterios diagn&#243;sticos&#46; Cualquiera de estos 3 tipos de pacientes puede ser un agudizador&#44; de manera que estas caracter&#237;sticas se combinan para formar los 4 fenotipos cl&#237;nicos con tratamiento diferenciado&#58; ACO&#44; fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica&#44; fenotipo agudizador con enfisema y fenotipo no agudizador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fenotipo ACO</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el reciente consenso GesEPOC-GEMA se puede diagnosticar de ACO a un paciente con EPOC que cumpla tambi&#233;n los criterios diagn&#243;sticos de asma seg&#250;n las gu&#237;as actuales&#44; o que presente rasgos considerados asm&#225;ticos&#44; como tener una prueba broncodilatadora muy positiva &#40;incremento en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml y 15&#37;&#41; y&#47;o una eosinof&#237;lia en sangre perif&#233;rica superior a las 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fenotipo agudizador con enfisema</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como fenotipo agudizador a todo paciente con EPOC que presente en el a&#241;o previo 2 o m&#225;s agudizaciones moderadas&#44; definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento ambulatorio con corticosteroides sist&#233;micos y&#47;o antibi&#243;ticos&#44; o una grave que precise ingreso hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estas exacerbaciones deben estar separadas al menos 4 semanas desde la resoluci&#243;n de la exacerbaci&#243;n previa&#44; o 6 semanas desde el inicio de la misma en los casos donde no han recibido tratamiento&#44; para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terap&#233;utico o una reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los pacientes con fenotipo agudizador tienen mayor riesgo de hospitalizaci&#243;n y de mortalidad&#59; debido a la diferente respuesta a los tratamientos farmacol&#243;gicos es importante diferenciar los que tienen un fenotipo enfisematoso o bronqu&#237;tico cr&#243;nico&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para caracterizar mejor el enfisema nos podemos ayudar de la medici&#243;n del atrapamiento a&#233;reo mediante los vol&#250;menes est&#225;ticos pulmonares y la prueba de transferencia del mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41;&#46; La realizaci&#243;n de una tomograf&#237;a computarizada de t&#243;rax ser&#225; necesaria cuando se piense en la posibilidad de un tratamiento quir&#250;rgico o si presentan agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para identificar la bronquitis cr&#243;nica preguntaremos por la presencia de tos con expectoraci&#243;n al menos 3 meses al a&#241;o en 2 a&#241;os consecutivos&#46; En el caso del paciente con fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica debemos realizar una tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41; para comprobar si el paciente tiene bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y tambi&#233;n cultivos de esputo en fase estable&#44; en especial si la expectoraci&#243;n es amarillenta u oscura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En caso de positividad repetida se considerar&#225; que el paciente tiene una infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fenotipo no agudizador</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenotipo no agudizador se caracteriza por presentar como m&#225;ximo un episodio de agudizaci&#243;n moderada el a&#241;o previo&#46; Es un paciente de menor riesgo de deterioro de su calidad de vida&#44; de p&#233;rdida de funci&#243;n pulmonar o de mortalidad que el agudizador&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento de la EPOC estable</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC se resumen en 3&#58; reducir los s&#237;ntomas de la enfermedad&#44; disminuir la frecuencia y gravedad de las agudizaciones y mejorar el pron&#243;stico&#46; Se deben alcanzar tanto los beneficios a corto plazo &#40;control de la enfermedad&#41;&#44; como los objetivos a medio y largo plazo &#40;reducci&#243;n del riesgo&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen una serie de medidas generales a tener en cuenta en todo paciente con EPOC que comprenden el abandono del tabaco&#44; la adecuada nutrici&#243;n&#44; la actividad f&#237;sica regular adaptada a la edad y a las condiciones del paciente&#44; la evaluaci&#243;n y tratamiento de las comorbilidades y la vacunaci&#243;n&#44; que no van a ser abordadas en esta publicaci&#243;n&#44; pero que se describen con mayor detalle en normativas espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> y en la publicaci&#243;n completa de la gu&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los puntos clave del tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento del paciente de bajo riesgo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente con EPOC de bajo riesgo es un paciente con obstrucci&#243;n leve o moderada al flujo a&#233;reo&#44; bajo grado de disnea &#40;mMRC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 sin tratamiento&#41; y fenotipo no agudizador&#46; En este caso no est&#225; indicado ning&#250;n tipo de tratamiento antiinflamatorio y el tratamiento farmacol&#243;gico consistir&#225; en la prescripci&#243;n de broncodilatadores de larga duraci&#243;n &#40;BDLD&#41;&#46; En el caso poco frecuente de una obstrucci&#243;n leve y con escasos s&#237;ntomas o s&#237;ntomas intermitentes puede estar indicada la administraci&#243;n de broncodilatadores de corta duraci&#243;n &#40;BDCD&#41; a demanda&#44; pero los pacientes m&#225;s sintom&#225;ticos deben recibir BDLD de forma continuada&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Broncodilatadores de corta duraci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BDCD pueden ser de 2 tipos&#58; anticolin&#233;rgicos como el bromuro de ipratropio y beta-2 agonistas de acci&#243;n corta como salbutamol o terbutalina&#46; En pacientes con s&#237;ntomas ocasionales el tratamiento con BDCD reduce los s&#237;ntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Estos f&#225;rmacos&#44; a&#241;adidos al tratamiento de base&#44; son de elecci&#243;n para el tratamiento a demanda de los s&#237;ntomas&#44; sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad&#46; Cuando el paciente tiene s&#237;ntomas permanentes o sufre alguna limitaci&#243;n en sus actividades diarias por su problema respiratorio requerir&#225; un tratamiento de base regular con BDLD&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Broncodilatadores de larga duraci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BDLD pueden ser beta-2 adren&#233;rgicos &#40;salmeterol&#44; formoterol&#44; olodaterol&#44; vilanterol e indacaterol &#8212;su nombre en ingl&#233;s&#58; <span class="elsevierStyleItalic">long-acting beta-agonists</span> &#91;LABA&#93;&#8212;&#41; o anticolin&#233;rgicos &#40;tiotropio&#44; aclidinio&#44; glicopirronio&#44; umeclidinio &#8212;su nombre en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">long-acting muscarinic antagonist</span> &#91;LAMA&#93;&#8212;&#41;&#46; Deben utilizarse como primer escal&#243;n en el tratamiento de todos los pacientes con s&#237;ntomas persistentes que precisan tratamiento de forma regular&#44; porque permiten un mayor control de los s&#237;ntomas que el conseguido con BDCD y mejoran tanto la calidad de vida como la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;30</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los BDLD han demostrado reducir el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; tanto los LABA&#44; como LAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferencias entre los diversos BDLD&#59; los hay con una duraci&#243;n de acci&#243;n de 12 horas &#40;aclidinio&#44; salmeterol y formoterol&#41; y de 24 horas &#40;tiotropio&#44; umeclidinio&#44; glicopirronio&#44; indacaterol&#44; olodaterol y vilanterol&#41;&#46; En relaci&#243;n con la prevenci&#243;n de agudizaciones tiotropio ha demostrado ser m&#225;s eficaz que salmeterol en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudizaci&#243;n el a&#241;o previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n tiotropio ha demostrado ser superior a indacaterol en la prevenci&#243;n de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por este motivo ante la elecci&#243;n de un BDLD en monoterapia se recomienda un LAMA de primera elecci&#243;n sobre un LABA&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Pregunta PICO&#46; &#191;Qu&#233; broncodilatador debemos recomendar en monoterapia&#63;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#58;</span> en pacientes con EPOC que precisan un broncodilatador de larga duraci&#243;n en monoterapia se recomienda el tratamiento con un LAMA&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> la evidencia analizada se basa en una mayor prevenci&#243;n de agudizaciones en estudios realizados con el LAMA tiotropio&#46; En pacientes sin agudizaciones no hay diferencias en la eficacia cl&#237;nica entre LAMA y LABA&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los BDLD son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos&#46; No obstante&#44; se deben tener en cuenta los siguientes&#46; LABA&#58; temblor fino de las extremidades&#44; calambres musculares&#44; taquicardia&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; vasodilataci&#243;n perif&#233;rica&#44; cefalea&#44; hiperglucemia&#44; hipopotasemia&#44; tos&#44; broncoespasmo&#44; irritaci&#243;n orofar&#237;ngea y dispepsia&#46; El tratamiento con LAMA se puede asociar a sequedad de boca&#44; retenci&#243;n urinaria&#44; incremento de la presi&#243;n ocular e irritaci&#243;n far&#237;ngea&#46; Se debe tener en cuenta que los ensayos cl&#237;nicos excluyen a pacientes con cardiopat&#237;a significativa&#44; por lo que se debe estar alerta con el uso de los nuevos broncodilatadores en estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sintom&#225;ticos o con una limitaci&#243;n al ejercicio evidente&#44; a pesar de la monoterapia broncodilatadora&#44; se debe ensayar la doble terapia broncodilatadora&#46; En estos casos la asociaci&#243;n de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional a&#241;adido con reducci&#243;n de la necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#44; mejor&#237;a de los s&#237;ntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46; Por este motivo&#44; en un segundo escal&#243;n de tratamiento en los pacientes de bajo riesgo se pueden asociar 2 BDLD para optimizar el efecto broncodilatador&#46; Las combinaciones existentes de BDLD &#40;LABA&#47;LAMA&#41; se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tratamiento del paciente de alto riesgo con fenotipo no agudizador</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente con EPOC de alto riesgo es el que presenta una limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo grave o un elevado grado de disnea &#40;mMRC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 sin tratamiento o 2 o superior con tratamiento&#41; o al menos 2 agudizaciones moderadas o un ingreso el a&#241;o previo&#44; o cualquier combinaci&#243;n de estos factores&#46; Se trata de un paciente que precisa una aproximaci&#243;n diagn&#243;stica m&#225;s detallada con el objetivo de identificar su fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial en un paciente con EPOC de alto riesgo no agudizador es la doble broncodilataci&#243;n&#46; Esta recomendaci&#243;n se basa en la demostraci&#243;n de una mayor eficacia broncodilatadora frente a la monoterapia&#44; que se acompa&#241;a de una mejor&#237;a significativa de la disnea&#44; de la calidad de vida y una reducci&#243;n en la utilizaci&#243;n de la medicaci&#243;n de rescate&#46; No obstante&#44; los resultados obtenidos en la comparaci&#243;n de la capacidad de ejercicio entre la doble broncodilataci&#243;n y la monoterapia no son tan consistentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; No existen hasta la fecha comparaciones directas entre las diferentes combinaciones LABA&#47;LAMA&#44; y los an&#225;lisis comparativos indirectos realizados no permiten identificar claras diferencias entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;ndo utilizar doble broncodilataci&#243;n &#40;beta adren&#233;rgico de larga duraci&#243;n &#91;LABA&#93;&#47;antimuscar&#237;nico de larga duraci&#243;n &#91;LAMA&#93;&#41; frente a monoterapia broncodilatadora&#63;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#58;</span> la terapia con doble broncodilataci&#243;n proporciona una mayor eficacia broncodilatadora y es de elecci&#243;n en pacientes sintom&#225;ticos &#40;mMRC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">&#62;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; a pesar de un tratamiento con un solo broncodilatador&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> en pacientes con afectaci&#243;n espirom&#233;trica grave o muy grave&#44; la terapia con doble broncodilataci&#243;n es recomendable de inicio sobre la monoterapia por su mayor efecto sobre la funci&#243;n pulmonar&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Teofilinas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las teofilinas son f&#225;rmacos broncodilatadores d&#233;biles&#44; pero que presentan efectos aditivos a los broncodilatadores habituales&#46; Se ha descrito un efecto positivo de estos f&#225;rmacos sobre la fuerza del diafragma&#44; un aumento del rendimiento de los m&#250;sculos respiratorios&#44; una reducci&#243;n del atrapamiento a&#233;reo y una mejor&#237;a del aclaramiento mucociliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La dosis habitual es de 200-300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por v&#237;a oral en comprimidos de liberaci&#243;n sostenida&#46; En cualquier caso&#44; su limitada eficacia cl&#237;nica y su estrecho margen terap&#233;utico las relega a ocupar un lugar de tercera l&#237;nea&#44; principalmente en pacientes de alto riesgo si persisten disneicos tras la doble terapia broncodilatadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente&#46; Cuando se administra de forma prolongada se debe verificar sus concentraciones plasm&#225;ticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros f&#225;rmacos como el alopurinol&#44; ciprofloxacino&#44; eritromicina&#44; benzodiacepinas o cimetidina&#44; entre otros&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Tratamiento del paciente de alto riesgo y fenotipo mixto EPOC-asma</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha asociado la presencia de ACO con un mayor grado de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica bronquial&#44; que ser&#237;a la responsable de su mayor respuesta cl&#237;nica y espirom&#233;trica a los <span class="elsevierStyleSmallCaps">CI</span> y justifica el uso de los CI asociados a un LABA como primera opci&#243;n con el objetivo de mejorar su funci&#243;n pulmonar&#44; s&#237;ntomas respiratorios y reducir las agudizaciones si las hubiere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En estos casos es necesario un seguimiento para evaluar la respuesta y&#44; al igual que sucede con el asma&#44; seleccionar la m&#237;nima dosis necesaria de CI para el tratamiento a largo plazo&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito una asociaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica en fase estable y durante las agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; y los CI son especialmente eficaces en reducir la frecuencia de agudizaciones en pacientes con EPOC y este tipo de inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estas agudizaciones no suelen cursar con expectoraci&#243;n purulenta&#44; sino con s&#237;ntomas de rinitis&#44; sibilantes y tos con expectoraci&#243;n blanquecina&#44; y son las que se pueden beneficiar m&#225;s del tratamiento preventivo con CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de mayor gravedad puede ser necesario el tratamiento triple CI&#47;LABA&#47;LAMA&#46; Esta triple combinaci&#243;n ha demostrado su eficacia en pacientes con EPOC que presentaban gran reversibilidad en la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; tiotropio ha demostrado eficacia en pacientes con asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento del paciente de alto riesgo y fenotipo agudizador con enfisema</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;ECA&#41; compar&#243; indacaterol&#47;glicopirronio frente a glicopirronio con un brazo abierto de tratamiento con tiotropio&#46; La poblaci&#243;n del estudio fue pacientes con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; del te&#243;rico y que hab&#237;an sufrido al menos una agudizaci&#243;n el a&#241;o previo&#46; Los resultados mostraron una reducci&#243;n significativa de 12&#37; en la tasa de agudizaciones moderadas o graves &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;038&#41; frente a glicopirronio&#46; Frente a tiotropio hubo una reducci&#243;n num&#233;rica&#44; pero no lleg&#243; a ser significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Este estudio demostr&#243; que la doble broncodilataci&#243;n era superior a la monoterapia en la prevenci&#243;n de agudizaciones en la EPOC&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente otro ECA compar&#243; la misma combinaci&#243;n&#44; indacaterol&#47;glicopirronio &#40;LABA&#47;LAMA&#41; frente a salmeterol&#47;fluticasona &#40;LABA&#47;CI&#41; en pacientes con EPOC con FEV1 entre el 25&#37; y el 60&#37; y al menos una agudizaci&#243;n el a&#241;o previo&#46; Los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de la combinaci&#243;n indacaterol&#47;glicopirronio en la reducci&#243;n de agudizaciones de cualquier nivel de gravedad&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con indacaterol&#47;glicopirronio tuvieron una menor incidencia de neumon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Los resultados de ambos estudios justifican que la combinaci&#243;n LABA&#47;LAMA sea de primera elecci&#243;n en el tratamiento inicial de los pacientes con EPOC y fenotipo agudizador&#44; excepto en pacientes con ACO&#46; Cabe recordar que en este &#250;ltimo ECA se excluyeron los pacientes con eosinofilia sangu&#237;nea superior a 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y aquellos con antecedentes de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Corticosteroides inhalados</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CI est&#225;n indicados en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones pese a realizar un tratamiento broncodilatador &#243;ptimo&#44; por cuanto su uso asociado a un LABA produce una disminuci&#243;n significativa del n&#250;mero de agudizaciones y una mejor&#237;a en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; En la EPOC los CI se deben utilizar siempre en asociaci&#243;n con un BDLD&#44; generalmente un LABA&#46; Las diversas asociaciones disponibles de LABA&#47;CI se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suban&#225;lisis recientes de ECA de las combinaciones LABA&#47;CI para la prevenci&#243;n de agudizaciones de la EPOC han mostrado que el mayor efecto preventivo del CI se obtiene en pacientes con concentraciones elevadas de eosin&#243;filos en sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo de neumon&#237;a con el uso de CI en la EPOC parece mayor en pacientes con concentraciones bajas de eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos resultados no han sido a&#250;n demostrados en estudios prospectivos dise&#241;ados espec&#237;ficamente para este fin&#44; y no existe tampoco un punto de corte universalmente aceptado de eosinofilia sangu&#237;nea para recomendar o no el uso de CI en la EPOC&#46; Por este motivo&#44; y debido a que los estudios de registro de la combinaci&#243;n LABA&#47;CI no diferenciaban entre pacientes con o sin eosinofilia&#44; no es posible a&#250;n dejar de recomendar el uso de los CI en pacientes agudizadores con recuentos bajos eosin&#243;filos en sangre perif&#233;rica&#44; si bien hay que esperar una escasa eficacia en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe buscar un equilibrio entre los efectos beneficiosos de los CI y sus posibles efectos adversos&#46; Se ha observado en los grandes ECA efectos secundarios tales como aftas orales&#44; disfon&#237;a&#44; hematomas&#44; reducci&#243;n en la densidad mineral &#243;sea y neumon&#237;as&#44; aunque sin aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Aunque el riesgo de neumon&#237;a es mayor en pacientes que toman fluticasona a dosis altas&#44; tambi&#233;n se ha observado un aumento del riesgo de neumon&#237;a&#44; pero de menor magnitud&#44; asociado al uso de budesonida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;l es el tratamiento de elecci&#243;n en pacientes sintom&#225;ticos con agudizaciones&#44; LABA&#47;CI o la doble broncodilataci&#243;n LABA&#47;LAMA&#63;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#58;</span> en pacientes sintom&#225;ticos&#44; a pesar del tratamiento con un broncodilatador de acci&#243;n prolongada&#44; y en especial si presentan agudizaciones&#44; el tratamiento con doble broncodilataci&#243;n &#40;LABA&#47;LAMA&#41; es de elecci&#243;n frente al tratamiento con LABA&#47;CI&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> la mayor eficacia de LABA&#47;LAMA frente a LABA&#47;CI en prevenci&#243;n de agudizaciones se ha demostrado con indacaterol&#47;glicopirronio frente a salmeterol&#47;fluticasona&#46;</p><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Triple terapia &#40;LABA&#47;LAMA&#47;CI&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes de alto riesgo y que no presentan un buen control de las agudizaciones con 2 f&#225;rmacos &#40;sean 2 BDLD o un BDLD m&#225;s un CI&#41; se puede utilizar la triple terapia LAMA&#47;LABA&#47;CI&#46; Los escasos estudios existentes con triple terapia indican un mayor efecto sobre la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> y una disminuci&#243;n de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;55&#44;56</span></a>&#46; Estos efectos son evidentes al a&#241;adir un LAMA a la combinaci&#243;n LABA&#47;CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#44; sin embargo no est&#225; claro el aumento en la eficacia al a&#241;adir un CI a la combinaci&#243;n LABA&#47;LAMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; El aspecto m&#225;s importante relativo a la triple terapia es conocer su eficacia en comparaci&#243;n con la doble terapia broncodilatadora &#40;LABA&#47;LAMA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Mucol&#237;ticos</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de carbociste&#237;na a largo plazo&#44; comparado con placebo&#44; reduce de forma significativa el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; retrasa el empeoramiento de los s&#237;ntomas y mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; a dosis de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h es capaz de reducir el n&#250;mero de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Estudios m&#225;s recientes con NAC a dosis altas &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; han demostrado una reducci&#243;n significativa de las agudizaciones&#44; especialmente en pacientes de alto riesgo &#40;aquellos con FEV1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; o con 2 o m&#225;s agudizaciones al a&#241;o previo&#44; o ambos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de tolerancia y seguridad de ambos f&#225;rmacos es excelente&#46; Aunque por su principal mecanismo de acci&#243;n parecer&#237;a que el uso de mucol&#237;ticos deber&#237;a quedar reservado a pacientes agudizadores con bronquitis cr&#243;nica&#44; los ensayos cl&#237;nicos realizados no han seleccionado a los pacientes por la presencia de expectoraci&#243;n cr&#243;nica&#44; por lo que no se puede descartar un efecto en la prevenci&#243;n de agudizaciones derivado de su posible acci&#243;n antioxidante tambi&#233;n en pacientes con fenotipo agudizador con enfisema&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;ndo utilizar mucol&#237;ticos en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#63;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor de la intervenci&#243;n&#58; en pacientes con EPOC y fenotipo agudizador&#44; a pesar de un tratamiento adecuado se sugiere a&#241;adir un mucol&#237;tico a dosis altas&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Especificaciones&#58; se debe discutir con el paciente los costes asociados al tratamiento con agentes mucol&#237;ticos&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Tratamiento del paciente de alto riesgo y fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nica es un factor reconocido que predispone a las agudizaciones en la EPOC&#46; El primer escal&#243;n de tratamiento ser&#225; la doble terapia broncodilatadora&#44; y el siguiente paso ser&#225; identificar la mejor opci&#243;n para cada paciente seg&#250;n sus caracter&#237;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Estas opciones incluyen f&#225;rmacos ya descritos con anterioridad como los CI y los mucol&#237;ticos&#44; adem&#225;s de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y los antibi&#243;ticos a largo plazo&#46;</p><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Inhibidores de la fosfodiesterasa 4</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roflumilast es un f&#225;rmaco antiinflamatorio oral que act&#250;a mediante la inhibici&#243;n selectiva de la fosfodiesterasa 4 y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nica y adem&#225;s sufren agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Este efecto se mantiene cuando se a&#241;ade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD&#44; sea LABA o LAMA&#46; Adem&#225;s&#44; consigue un incremento significativo del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle de entre 50 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; El efecto del roflumilast en la prevenci&#243;n de agudizaciones se ha observado incluso al a&#241;adirse a la terapia triple &#40;LABA&#47;LAMA&#47;CI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Un estudio reciente ha demostrado que esta medicaci&#243;n es m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de agudizaciones en pacientes m&#225;s graves que requieren ingreso hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; La dosis habitual es de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g por v&#237;a oral una vez al d&#237;a&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento&#59; son r&#225;pidamente detectados por el paciente y suelen desaparecer en las 4 primeras semanas&#44; pero en ocasiones condicionan el abandono del f&#225;rmaco&#46; Los m&#225;s frecuentes son la p&#233;rdida de peso&#44; los efectos gastrointestinales&#44; las n&#225;useas&#44; el dolor de cabeza y la p&#233;rdida de apetito&#46; El perfil de seguridad de roflumilast no se modifica en funci&#243;n del tratamiento concomitante que el paciente pueda estar tomando para la EPOC&#46; Se debe evitar la utilizaci&#243;n de roflumilast con teofilinas&#46;</p></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;ndo utilizar roflumilast en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#63;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#58;</span> se sugiere el uso de roflumilast como f&#225;rmaco de segunda l&#237;nea para prevenir exacerbaciones en pacientes de fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica y limitaci&#243;n grave al flujo a&#233;reo&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> su perfil de seguridad puede hacer que la tolerancia al f&#225;rmaco sea escasa&#46; Se debe prestar atenci&#243;n a la posible aparici&#243;n de efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Utilizaci&#243;n de antibi&#243;ticos en la EPOC estable</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n del tratamiento a largo plazo con macr&#243;lidos ser&#237;a en pacientes de alto riesgo con al menos 3 agudizaciones el a&#241;o previo a pesar de un tratamiento inhalado adecuado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;lidos administrados de forma prolongada han demostrado en pacientes estables con EPOC grave reducir de forma significativa el n&#250;mero de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Las pautas utilizadas han sido&#58; eritromicina 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; azitromicina 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as por semana durante un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;73</span></a> y azitromicina 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Los resultados de todos estos estudios han sido coincidentes en demostrar una reducci&#243;n significativa de las agudizaciones&#46; Sin embargo&#44; las poblaciones estudiadas fueron distintas y las pautas diferentes&#44; por lo que es dif&#237;cil hacer una recomendaci&#243;n&#46; Cabe destacar que en el estudio de Albert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> se comprob&#243; un incremento de las resistencias bacterianas a macr&#243;lidos y un aumento de problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina&#46; Por analog&#237;a a las pautas utilizadas en pacientes con similares caracter&#237;sticas&#44; y afectados de bronquiectasias&#44; la dosis recomendada ser&#237;a azitromicina 250 o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as por semana durante un a&#241;o&#44; con repetici&#243;n en sucesivos periodos invernales &#40;de noviembre a mayo&#41; en caso de buena respuesta &#40;ausencia de agudizaciones&#41;&#46; Este tratamiento debe reservarse a centros de referencia con seguimiento cl&#237;nico&#44; auditivo y de bioqu&#237;mica hep&#225;tica y microbiol&#243;gico con identificaci&#243;n de microorganismos en esputo y estudio de sensibilidad a los antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No existe evidencia de la eficacia de este tratamiento m&#225;s all&#225; del a&#241;o de seguimiento&#44; por lo que se recomienda evaluar el posible riesgo-beneficio de forma anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;ndo utilizar macr&#243;lidos a largo plazo en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#63;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#58;</span> en pacientes con EPOC con fenotipo agudizador&#44; con al menos 3 agudizaciones el a&#241;o previo&#44; a pesar del tratamiento adecuado&#44; se sugiere el tratamiento con macr&#243;lidos a largo plazo&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> el grupo elaborador cree que se debe restringir esta indicaci&#243;n a pacientes con frecuentes agudizaciones y grado de obstrucci&#243;n grave&#46; Una vez seleccionados se debe realizar un control estricto ante los posibles efectos adversos asociados al tratamiento&#44; como la prolongaci&#243;n del intervalo QT&#44; p&#233;rdida de la capacidad auditiva o la generaci&#243;n de resistencias&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de quinolonas durante los per&#237;odos de estabilidad ha demostrado erradicar las bacterias presentes en el esputo en la mayor&#237;a de pacientes con EPOC grave y agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Un ECA evalu&#243; la eficacia de la administraci&#243;n c&#237;clica de moxifloxacino &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 5 d&#237;as cada 2 meses&#41; durante un a&#241;o en pacientes con EPOC estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Los resultados demostraron que el tratamiento redujo de forma significativa&#44; un 45&#37;&#44; las agudizaciones en aquellos pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento&#44; es decir&#44; aquellos con mayor probabilidad de sufrir una infecci&#243;n bronquial bacteriana cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que las quinolonas son tratamiento de primera elecci&#243;n en el tratamiento de las agudizaciones de la EPOC en pacientes graves&#44; es importante preservar esta clase de antibi&#243;ticos&#44; por lo que se desaconseja el uso de quinolonas a largo plazo con finalidad preventiva&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Pregunta PICO&#46; &#191;Cu&#225;ndo utilizar quinolonas a largo plazo en la prevenci&#243;n de agudizaciones&#63;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n fuerte en contra&#58;</span> en pacientes con EPOC en fase estable no se recomienda administrar tratamiento cr&#243;nico con fluoroquinolonas con el prop&#243;sito de prevenir exacerbaciones&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#58;</span> el grupo elaborador de la gu&#237;a est&#225; de acuerdo en racionalizar el uso de fluoroquinolonas&#44; y no indicarlo como pauta preventiva de exacerbaciones debido al riesgo de desarrollo de resistencias bacterianas&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes candidatos a tratamiento cr&#243;nico con antibi&#243;ticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias&#46; Las bronquiectasias pueden contribuir a mantener un c&#237;rculo vicioso amplificando la inflamaci&#243;n subyacente e induciendo la presencia de agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;77</span></a>&#44; e incluso se asocian a una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En pacientes con EPOC y bronquiectasias se debe tratar el componente infeccioso de acuerdo a las normativas de tratamiento de las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Otros tratamientos espec&#237;ficos</span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria &#40;OCD&#41; es un tratamiento que consigue aumentar la supervivencia en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Tambi&#233;n ha demostrado reducir el n&#250;mero de exacerbaciones y hospitalizaciones y mejorar la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los beneficios conseguidos con la oxigenoterapia dependen de la duraci&#243;n de su administraci&#243;n&#46; La duraci&#243;n diaria de la OCD se recomienda que debe ser al menos de 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#44; con el objetivo de mantener una PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg o una saturaci&#243;n de ox&#237;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#37; en situaci&#243;n de reposo y al nivel del mar&#46; La indicaci&#243;n debe realizarse cuando la enfermedad est&#225; en fase estable y mediante la realizaci&#243;n de una gasometr&#237;a arterial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de la OCD en pacientes con hipoxemia intermitente&#44; como la que aparece durante el sue&#241;o&#44; o en los pacientes con hipoxemia leve a moderada en reposo o durante el ejercicio no se ha demostrado que tenga efectos sobre la supervivencia o el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario u otros par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; por lo que no est&#225; recomendada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; En ausencia de criterios de OCD&#44; la oxigenoterapia nocturna puede considerarse en pacientes con demostraci&#243;n de desaturaci&#243;n nocturna de oxihemoglobina &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#37; durante al menos un 30&#37; del tiempo total de registro&#41; y secuelas relacionadas con la hipoxia &#40;poliglobulia o signos de insuficiencia card&#237;aca derecha&#41;&#46; Se debe considerar la CPAP o la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; que puede sustituir o complementar la oxigenoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; pero se debe descartar un s&#237;ndrome de apneas del sue&#241;o&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oxigenoterapia durante la deambulaci&#243;n mejora la capacidad para realizar ejercicio en pacientes con EPOC grave&#46; Se puede utilizar en casos de limitaci&#243;n por disnea y con desaturaciones inferiores al 88&#37; en la prueba de la marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Debe reevaluarse en los primeros 2 meses la mejor&#237;a conseguida&#44; tanto en la disnea como en la distancia recorrida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; No obstante&#44; son necesarios m&#225;s estudios para definir los beneficios&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina purificada &#40;AAT&#41; se recomienda por las principales sociedades cient&#237;ficas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society&#44; European Respiratory Society</span> y la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a> en los pacientes con enfisema pulmonar con un d&#233;ficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias por su efecto en enlentecer la p&#233;rdida de densidad pulmonar medida por TACAR&#46; El estudio RAPID es el mayor ECA realizado hasta la fecha para evaluar la eficacia del tratamiento sustitutivo en frenar la evoluci&#243;n del enfisema en pacientes con d&#233;ficit grave de AAT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Los resultados demostraron que tras 2 a&#241;os de seguimiento los pacientes en tratamiento ten&#237;an una reducci&#243;n significativa en la p&#233;rdida de densidad pulmonar medida por TACAR&#44; comparados con los pacientes del grupo placebo&#46; Adem&#225;s&#44; el estudio ten&#237;a una fase de continuaci&#243;n abierta de 2 a&#241;os m&#225;s en la que los pacientes que hab&#237;an estado en placebo recibieron tratamiento activo&#44; y se observ&#243; que enlentec&#237;an la progresi&#243;n de la enfermedad de forma significativa en relaci&#243;n con el periodo anterior de 2 a&#241;os con placebo&#46; No obstante&#44; el exceso de p&#233;rdida de tejido pulmonar que sufrieron durante los 2 a&#241;os con placebo no se recuper&#243;&#46; Esto indica la importancia de identificar y tratar precozmente a los pacientes en riesgo de una evoluci&#243;n r&#225;pida de su enfermedad para prevenir el da&#241;o pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Sus criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n est&#225;n bien definidos en las normativas espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente con EPOC debe tener al menos una medici&#243;n de sus concentraciones de alfa-1 antitripsina s&#233;rica&#46; Tras la identificaci&#243;n de un paciente con d&#233;ficit de AAT se debe realizar un estudio familiar para detectar posibles casos no diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46; Los casos detectados deben ser notificados al Registro espa&#241;ol de pacientes con d&#233;ficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; y se deben derivar a un centro de referencia para un diagn&#243;stico completo y evaluaci&#243;n del posible tratamiento sustitutivo y estudio familiar</p></span></span></span></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>&#46; Los pacientes con bajo riesgo recibir&#225;n inicialmente un LAMA&#46; En casos de persistencia o empeoramiento de los s&#237;ntomas o agudizaciones se incrementar&#225; el tratamiento a la doble terapia broncodilatadora&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes de alto riesgo recibir&#225;n de primera elecci&#243;n una combinaci&#243;n LABA&#47;LAMA&#44; excepto en los casos de ACO en que est&#225; indicada la combinaci&#243;n LABA&#47;CI&#46; En estos pacientes se debe determinar el fenotipo&#44; y en caso de control insuficiente a&#241;adir&#225;n nuevos f&#225;rmacos de acuerdo al fenotipo del paciente&#46; Antes de llevar a cabo un incremento en la medicaci&#243;n es importante investigar el cumplimiento adecuado&#44; una correcta t&#233;cnica inhalatoria y tambi&#233;n comprobar si existen comorbilidades que puedan ser la causa de la sintomatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Adecuaci&#243;n del tratamiento durante el seguimiento</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; bien establecido el incremento del tratamiento de acuerdo a la progresi&#243;n de la enfermedad o a su gravedad&#44; y en particular debido a la persistencia o empeoramiento de los s&#237;ntomas o a la presencia de agudizaciones&#46; Sin embargo&#44; es muy escasa la evidencia existente sobre la posible reducci&#243;n o retirada de tratamiento en pacientes que consiguen una mejor&#237;a o estabilidad cl&#237;nica&#46; En funci&#243;n de la evidencia existente se puede recomendar&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento broncodilatador ejerce su efecto solamente durante su administraci&#243;n&#44; por lo que es muy probable que la retirada de un broncodilatador o su sustituci&#243;n por otro de menor potencia broncodilatadora&#44; o menor duraci&#243;n de acci&#243;n&#44; produzca un empeoramiento funcional y&#47;o sintom&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con ACO se puede ensayar la reducci&#243;n de dosis de CI hasta conseguir la m&#237;nima dosis eficaz&#44; al igual que se realiza en el asma&#46; No se recomienda dejar a estos pacientes en tratamiento con BDLD sin CI&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo agudizador no es posible especificar una pauta de reducci&#243;n de tratamiento en caso de estabilidad&#46; Deber&#225; realizarse seg&#250;n juicio cl&#237;nico empezando por la retirada de aquellos f&#225;rmacos que probablemente son menos activos o que presentan mayor probabilidad de efectos adversos a corto o largo plazo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento a largo plazo con CI est&#225; asociado a la posible aparici&#243;n de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por este motivo es esencial evaluar en cada paciente la relaci&#243;n beneficio-riesgo del uso de estos f&#225;rmacos&#46; Existe un alto grado de consenso en que la retirada de los CI es posible&#44; aunque el acuerdo es menor a la hora de delimitar las caracter&#237;sticas de los pacientes en los que se debe llevar a cabo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen estudios que indican que la retirada indiscriminada de los CI puede incrementar la inflamaci&#243;n bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> y asociarse a un aumento en el riesgo de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Sin embargo&#44; trabajos recientes con una gran poblaci&#243;n de pacientes moderados o graves no han encontrado un mayor riesgo de agudizaciones al retirar los CI&#44; siempre que se sustituyan por una broncodilataci&#243;n adecuada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#46; An&#225;lisis secundarios de estos estudios muestran que la concentraci&#243;n de eosin&#243;filos en sangre puede ser tambi&#233;n un buen marcador para identificar aquellos pacientes que pueden interrumpir los CI sin riesgo&#44; incluso con obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo grave y agudizaciones el a&#241;o previo&#44; siempre que contin&#250;en tratamiento con doble terapia broncodilatadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; De forma parecida&#44; otros trabajos sugieren que la retirada de CI es segura en pacientes leves-moderados &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#41; que no presentaron agudizaciones&#44; o incluso con agudizaciones el a&#241;o previo&#44; siempre que se optimice la broncodilataci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A efectos pr&#225;cticos se recomienda la retirada de CI en todos aquellos pacientes que los est&#225;n recibiendo sin indicaci&#243;n&#46; Adem&#225;s la retirada se debe considerar en pacientes m&#225;s graves &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#41; si tienen riesgo de efectos adversos relacionados con los CI&#58; neumon&#237;as previas&#44; osteoporosis&#44; diabetes mal controlada&#44; fragilidad cut&#225;nea&#44; etc&#46; Si se mantienen estables&#44; sin agudizaciones en el &#250;ltimo a&#241;o&#44; se debe valorar la concentraci&#243;n de eosin&#243;filos en sangre y aconsejar la retirada si su concentraci&#243;n es inferior a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;l&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; ya que concentraciones superiores constituyen criterio de ACO y de necesidad del uso de CI&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el mayor estudio cl&#237;nico realizado hasta la fecha utilizaba una pauta descendente de la dosis de CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; la evidencia acumulada en otros estudios cl&#237;nicos sugiere que la retirada puede ensayarse sin reducci&#243;n de dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento farmacol&#243;gico de los pacientes con EPOC debe reevaluarse peri&#243;dicamente&#44; pues con la edad&#44; los cambios en las comorbilidades&#44; la estacionalidad de los s&#237;ntomas y las exacerbaciones&#44; la disponibilidad de nuevos f&#225;rmacos&#44; las nuevas estrategias de tratamiento&#44; unidos a medidas de higiene y no famarcol&#243;gicas deben permitir personalizar el tratamiento y mejorar los resultados cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Conflicto de intereses</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marc Miravitlles ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; CSL Behring&#44; Grupo Ferrer&#44; GlaxoSmithKline&#44; Grifols&#44; Laboratorios Esteve&#44; Teva&#44; Cipla&#44; Menarini&#44; Novartis y Gebro Pharma&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Borja G&#46; Cos&#237;o ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de Chiesi&#44; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; GlaxoSmithKline&#44; Laboratorios Esteve&#44; Teva&#44; Menarini y Novartis&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juan Jos&#233; Soler-Catalu&#241;a ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de Chiesi&#44; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Gebro&#44; Grupo Ferrer&#44; GlaxoSmithKline&#44; Laboratorios Esteve&#44; Teva&#44; Menarini&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Myriam Calle ha recibido honorarios por impartir conferencias de Novartis&#44; AstraZeneca&#44; Glaxo SmithKline y Boehringer-Ingelheim&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pere Almagro ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de Chiesi&#44; AstraZeneca&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; GlaxoSmithKline&#44; Laboratorios Esteve&#44; Menarini y Novartis&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciro Casanova Macario ha recibido en los &#250;ltimos 3 a&#241;os honorarios por impartir conferencias y&#47;o asesor&#237;a cient&#237;fica de AstraZeneca&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Gebropharma&#44; GlaxoSmithKline&#44; Laboratorios Esteve&#44; Menarini&#44; Novartis y Rovi&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jes&#250;s Molina ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Chiesi&#44; Gebro&#44; GlaxoSmithKline&#44; Laboratorios Esteve&#44; Menarini&#44; Mundipharma&#44; Novartis&#44; Pfizer&#44; Rovi y Teva&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pere Simonet ha recibido honorarios por impartir conferencias de Boehringer Ingelheim&#44; Menarini&#44; Mundipharma&#44; GlaxoSmithKline y Teva&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Antonio Quintano ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de AstraZeneca&#44; Boehringer-Ingelheim&#44; Esteve&#44; Gebro&#44; Grifols&#44; Menarini&#44; Mundipharma&#44; Pfizer&#44; Rovi y Teva&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Julio Ancochea ha recibido honorarios por asesor&#237;a cient&#237;fica y&#47;o por impartir conferencias de Actelion&#44; Air Liquide&#44; Almirall&#44; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Carburos M&#233;dica&#44; Chiesi&#44; Faes Farma&#44; Ferrer&#44; GlaxoSmithKline&#44; InterMune&#44; Linde Healthcare&#44; Menarini&#44; MSD&#44; Mundipharma&#44; 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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="5" align="left" valign="top">Bajo riesgo</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Espirometr&#237;a forzada</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas complementarias b&#225;sicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radiograf&#237;a de t&#243;rax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anal&#237;tica b&#225;sica con alfa-1 antitripsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Saturaci&#243;n arterial de ox&#237;geno &#40;SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="8" align="left" valign="top">Alto riesgo</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">A&#241;adir las siguientes pruebas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vol&#250;menes pulmonares&#44; DLCO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prueba de esfuerzo&#58; prueba de la marcha durante 6 minutos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TC tor&#225;cica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Caracterizaci&#243;n fenot&#237;pica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Identificar fenotipo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Precisar riesgo pron&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#205;ndices multidimensionales&#58; BODE o BODEx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenciones terap&#233;uticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="17" align="left" valign="top">Bajo riesgo</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Deshabituaci&#243;n tab&#225;quica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consejo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento espec&#237;fico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Educaci&#243;n terap&#233;utica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Programa estructurado de educaci&#243;n terap&#233;utica orientado a&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fomentar el autocuidado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adherencia terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#233;cnica inhalatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Actividad f&#237;sica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ejercicio regular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Vacunaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antigripal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antineumoc&#243;cica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento farmacol&#243;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Broncodilatadores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Comorbilidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la comorbilidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="7" align="left" valign="top">Alto riesgo</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">A&#241;adir al tratamiento previo&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento farmacol&#243;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Guiado por fenotipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento no farmacol&#243;gico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rehabilitaci&#243;n respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valorar oxigenoterapia continua domiciliara&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valorar ventilaci&#243;n no invasiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duraci&#243;n &#40;BDLD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Los f&#225;rmacos que se deben a&#241;adir a BDLD depender&#225;n del fenotipo del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">El tratamiento del fenotipo no agudizador se basa en el uso de los BDLD solos o en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">El tratamiento del ACO se basa en la utilizaci&#243;n de BDLD combinados con corticosteroides inhalados &#40;CI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">El tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema se basa en BDLD&#44; a los que se pueden a&#241;adir los CI o la teofilina seg&#250;n el nivel de gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En el tratamiento del fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica a los BDLD se pueden a&#241;adir CI&#44; inhibidores de la fosfodiesterasa 4&#44; mucol&#237;ticos o antioxidantes seg&#250;n la gravedad o&#44; en casos especiales&#44; antibi&#243;ticos de forma preventiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Se debe prestar especial atenci&#243;n a las comorbilidades&#44; optimizando su control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principio activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Beta-2 adren&#233;rgicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Salbutamol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ICP&#58; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Terbutalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TH&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Salmeterol</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ICP&#58; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AH&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Formoterol</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ICP&#58; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TH&#58; 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AL&#58; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Indacaterol</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BH&#58; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BH&#58; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Olodaterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RM&#58; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Anticolin&#233;rgicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ipratropio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ICP&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiotropio</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HA&#58; 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">RM&#58; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aclidinio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GE&#58; 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glicopirronio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BH&#58; 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Umeclidinio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EL&#58; 62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LABA&#47;LAMA</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Indacaterol&#47;glicopirronio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BH&#58; 110&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">110&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aclidinio&#47;formoterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GE&#58; 340&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">340&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Umeclidinio&#47;vilanterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EL&#58; 62&#44;5&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#44;5&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiotropio&#47;olodaterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RM&#58; 2&#44;5&#47;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#47;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LABA&#47;CI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Beclometasona&#47;formoterol</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NH&#58; 100&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">200&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ICP Modulite<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> 100&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Formoterol&#47;budesonida</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TH&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SM&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EH&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Salmeterol&#47;propionato de fluticasona</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AH&#58; 50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FP&#58; 50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Furoato de fluticasona&#47;vilanterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EL&#58; 100&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">PaO</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">55</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">PaO</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">entre 55-60</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mm</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hg con repercusi&#243;n por hipoxemia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#47;cor pulmonale&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia cardiaca congestiva&#47;arritmias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematocrito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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