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Arch Bronconeumol 2017;53:427-31 - Vol. 53 Núm.8 DOI: 10.1016/j.arbres.2016.12.013
Original
Utilidad de la medición de CEA y CA 15-3 en los exudados pleurales no purulentos para diagnosticar malignidad: experiencia de un único centro
Utility of CEA and CA 15-3 measurements in non-purulent pleural exudates in the diagnosis of malignancy: A single-center experience
José M. Porcela,, , Carme Civita, Aureli Esquerdab, Antonieta Saludc, Silvia Bielsaa
a Unidad de Medicina Pleural, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Instituto de Investigación Biomédica de Lleida Fundación Dr. Pifarré, IRBLLEIDA, Lérida, España
b Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lérida, España
c Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lérida, España
Recibido 19 noviembre 2016, Aceptado 20 diciembre 2016
Resumen
Objetivo

Establecer la rentabilidad diagnóstica de la medición de CEA y CA 15-3 en el líquido pleural (LP) para identificar malignidad, así como el valor adicional de estos marcadores en pacientes con derrame pleural maligno (DPM) y citología pleural falsamente negativa.

Método

Se determinaron las concentraciones de CEA o CA 15-3 en el LP de 1.575 pacientes con exudados no purulentos, de los que 549 tenían DPM demostrados, 284 derrames probablemente malignos y 742 derrames benignos. Se buscaron puntos de corte 100% específicos para dichos marcadores, de forma que no pudieran ser superados por ningún derrame benigno.

Resultados

El 41, 40 y el 60% de los pacientes con DPM tenían concentraciones pleurales elevadas de CEA (>45ng/mL), CA 15-3 (>77 UI/L), o de alguno de los anteriores, respectivamente. Estos porcentajes fueron del 30, 19 y 41% en los DPM con biopsia pleural positiva y estudios citológicos del LP negativos; y del 24, 13 y 35% en los derrames considerados clínicamente malignos, pero sin demostración citohistológica. Los marcadores tumorales no tuvieron utilidad en linfomas ni mesoteliomas. El área bajo la curva de eficacia diagnóstica (AUC) del CEA fue de 0,819 (IC 95%: 0,793-0,845) y la del CA 15-3 de 0,822 (IC 95%: 0,796-0,847). Globalmente, el uso adicional de los marcadores tumorales incrementó el diagnóstico de malignidad un 14% respecto a la citología pleural de forma aislada.

Conclusiones

La determinación de CEA y CA 15-3 en LP puede complementar a la citología pleural en la identificación de los DPM.

Abstract
Objective

To establish the diagnostic accuracy of pleural fluid (PF) CEA and CA 15-3 in identifying malignancy, and to determine the additional value of these markers in patients with malignant pleural effusions (MPEs) with false negative results from cytological fluid examination.

Methods

PF concentrations of CEA and/or CA 15-3 were determined in 1,575 patients with non-purulent exudates, 549 of whom had confirmed MPEs, 284 probable MPEs, and 742 benign effusions. Tumor marker cut-off points were set to ensure 100% specificity for malignant effusion.

Results

The 41, 40 and 60% of MPE patients had high PF levels of CEA (>45ng/mL), CA 15-3 (>77 UI/l) or both, respectively. These percentages were 30, 19 and 41% in MPEs with positive pleural biopsy and negative PF cytology; and 24, 13 and 35% in clinical MPEs without histocytological confirmation. Tumor markers were of no value in lymphomas and mesotheliomas. The area-under-the-curve for CEA was 0.819 (95% CI: 0,793-0,845) and for CA 15-3, it was 0.822 (95% CI: 0,796-0,847). The use of tumor markers compared to cytology alone, increased the diagnosis of malignancy by 14%.

Conclusions

Measurements of PF CEA and CA 15-3 may complement pleural cytology in the identification of MPEs.

Palabras clave
Derrame pleural maligno, CEA, CA 15-3, Marcadores tumorales, Líquido pleural
Keywords
Malignant pleural effusion, CEA, CA 15-3, Tumor markers, Pleural fluid
Introducción

La forma más sencilla de diagnosticar un derrame pleural maligno (DPM) es demostrar la presencia de células tumorales en el examen citológico del líquido pleural (LP)1. Desafortunadamente, la rentabilidad de la citología pleural es como máximo del 60% y muy inferior en algunos tipos de tumores, como el carcinoma escamoso de pulmón o el mesotelioma (25-30%)2. Por ello, los intentos de obtener un diagnóstico de malignidad en aquellos pacientes con citologías pleurales falsamente negativas, sin necesidad de recurrir a procedimientos invasivos como la biopsia toracoscópica, sigue siendo objeto de numerosas investigaciones. En este sentido, la medición de las concentraciones pleurales de determinados marcadores tumorales clásicos resulta atractiva, por su fácil disponibilidad en la práctica clínica. Sin embargo, no existe acuerdo sobre qué marcadores tumorales serían de mayor utilidad y qué puntos de corte idóneos se deberían aplicar.

El antígeno carcinoembrionario (CEA) ha sido, con diferencia, el marcador más estudiado en LP, seguido de otros como el CYFRA 21-1 y el antígeno carbohidrato 15-3 (CA 15-3). Aunque los resultados muestran que estos marcadores podrían ofrecer información valiosa en algunas situaciones, las guías británicas3 y las españolas1 desestiman su investigación rutinaria en el LP.

Este estudio representa la serie más extensa publicada en la literatura, procedente de un único centro, sobre la potencial utilidad de la determinación de CEA y CA 15-3 en LP para identificar malignidad en el contexto de un exudado no purulento. Con ello, validamos nuestra experiencia previa4 y establecemos el valor adicional de estos marcadores tumorales sobre la citología pleural.

Material y métodos

Se revisó retrospectivamente a todos los pacientes consecutivos con derrame pleural que fueron estudiados mediante una toracocentesis diagnóstica desde agosto del 2003 hasta agosto del 2016 en la Unidad de Medicina Pleural de nuestro hospital, y para los que el clínico responsable solicitó una determinación de CEA o CA 15-3 en el LP. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético local (CEIC-1713).

Variables y criterios diagnósticos

De cada paciente se recogieron los datos demográficos, los resultados analíticos del LP, los estudios anatomopatológicos y el diagnóstico final. Un derrame pleural se definió como maligno si se demostraban células malignas en el LP o en una biopsia pleural. Se consideró que un derrame era probablemente maligno (DPPM) si se cumplían 2condiciones: a) evidencia de un tumor primario o de metástasis extrapleurales y b) existencia de un exudado pleural con estudios citológicos negativos, que no fuese justificable por causas distintas a la invasión tumoral de la pleura, después de la realización de las pruebas clínicas consideradas pertinentes por el médico responsable y de un tiempo de seguimiento suficiente. Para el diagnóstico de mesotelioma pleural se exigió siempre la confirmación histológica. Los criterios para diagnosticar derrames pleurales benignos (DPB) fueron los aceptados de forma general5.

Medición de marcadores tumorales en el líquido pleural

El CEA y CA 15-3 del LP se midieron por eletroquimioluminiscencia en un analizador Elecsys Roche, mediante un kit comercializado (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania), siguiendo las instrucciones del fabricante. Los análisis se realizaron en las horas siguientes a la extracción de la muestra de LP. En nuestro laboratorio, los valores séricos normales de CEA son de 0,2-5ng/mL y los de CA 15-3 de 1-30 UI/mL.

Análisis estadístico

Los datos se expresaron como número y porcentaje con sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%, o como mediana y cuartiles 25-75%. Un análisis de las curvas de eficacia diagnóstica (ROC) permitió conocer la rentabilidad de los marcadores tumorales para identificar malignidad, buscando puntos de corte con especificidad del 100% (es decir, ningún DPB podía estar por encima de dicho umbral), cálculos que se obtuvieron excluyendo a los DPPM. Las variables cuantitativas y cualitativas entre los pacientes con DPM, DPPM y DPB se compararon con las pruebas de Kruskall-Wallis y Ji-cuadrado, respectivamente. La frecuencia de marcadores tumorales elevados entre los distintos tipos de tumor se comparó mediante la prueba de Ji-cuadrado con análisis posterior de los residuales estandarizados. La sensibilidad y las razones de verosimilitud se calcularon a través de una tabla de 2×2. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 22.0.

ResultadosPoblación de estudio

Durante el periodo de estudio se identificó a 2.580 pacientes a los que se había solicitado una determinación de CEA o CA 15-3 en LP. Tras excluir 191 empiemas (pus macroscópico) y a 814 sujetos que cumplían criterios de Light para trasudado6, la población de estudio quedó constituida por 1.575 pacientes con exudados pleurales no purulentos. De estos, 549 tenían DPM demostrados citohistológicamente, 284 DPPM y 742 DPB (tabla 1).

Tabla 1.

Causas de exudado pleural en la población de estudio

Etiología  N (%) 
Derrame pleural maligno  549 (35) 
Pulmón  214a 
Mama  96 
Origen desconocido  57 
Ovario  45 
Gastrointestinal  43 
Linfoma  34 
Mesotelioma  17 
Miscelánea  43 
Derrame pleural probablemente maligno  284 (18) 
Pulmón  125b 
Gastrointestinal  42 
Mama  33 
Origen desconocido  16 
Linfoma  14 
Ovario  11 
Miscelánea  43 
Derrame pleural benigno  742 (47) 
Neumonía  177 
Insuficiencia cardiacac  129 
Tuberculosis  117 
Enfermedades del pericardio  66 
Idiopáticos  62 
Poscirugía cardiaca, torácica o abdominal  55 
Embolia pulmonar  29 
Trauma  25 
Conectivopatías  10 
Miscelánea  72 
a

Se incluyeron 158 adenocarcinomas, 19 carcinomas escamosos, 19 carcinomas de célula pequeña y 18 no especificados.

b

Se incluyeron 37 adenocarcinomas, 47 carcinomas escamosos, 12 carcinomas de célula pequeña y 30 no especificados.

c

Se trataba de derrames pleurales secundarios a insuficiencia cardiaca, que cumplían criterios de Light (mayormente limítrofes) para exudado.

Eficacia diagnóstica de los marcadores tumorales en el líquido pleural

Las concentraciones medianas de CEA y CA 15-3 en LP fueron significativamente superiores en los DPM que en el resto de grupos, así como en los DPPM respecto a los DPB (tabla 2).

Tabla 2.

Características demográficas y concentraciones pleurales de los marcadores tumorales en los grupos de estudio

Variable  DPM  DPPM  DPB 
Edad, años  70 (59-79)  70 (61-79)  69 (50-80)  0,60 
Sexo varón, n (%)  274 (50)  163 (57)  483 (65)a  <0,01 
CEA, ng/mL  18,7 (1,8-180,9)a  4 (1,2-37,8)a  1,2 (0,7-1,8)a  <0,01 
CA 15-3, UI/mL  46,9 (16,4-160,5)a  16 (10,7-33,4)a  11,9 (7,8-17,5)a  <0,01 

Los datos se expresan como mediana (cuartiles) o número (porcentaje), según corresponda.

DPB: derrame pleural benigno; DPM: derrame pleural maligno; DPPM: derrame pleural probablemente maligno.

a

Diferencias estadísticamente significativas respecto al resto de los grupos.

El análisis ROC de la población de DPM y DPB estableció como puntos de corte 100% específicos unas concentraciones pleurales de CEA > 45ng/mL y de CA 15-3 > 77 UI/mL. El 41% (IC 95%: 37-45) y 40% (IC 95%: 36-44) de los sujetos con DPM tenían cifras de estos marcadores por encima de dicho umbral, respectivamente. Además, en el 60% (IC 95%: 56-64) de los pacientes con DPM alguno de los 2marcadores estaba elevado. Aunque la presencia de marcadores elevados en LP resultó un dato definitivo para asegurar la existencia de un DPM (razones de probabilidad positivas infinitas), su ausencia no modificó sustancialmente la probabilidad de cáncer (razones de probabilidad negativas de 0,59 y 0,60 para CEA y CA 15-3, respectivamente, lo que implicaría un descenso absoluto de probabilidad de solo un 15% aproximadamente). Las áreas bajo la curva (AUC), como medida de eficacia discriminatoria, fueron de 0,819 (IC 95%: 0,793-0,845) para el CEA y de 0,822 (IC 95%: 0,796-0,847) para el CA 15-3.

Marcadores tumorales en derrames malignos con estudios citológicos negativos

En el subgrupo de pacientes con DPM demostrado mediante biopsia pleural, pero con estudios citológicos del LP negativos, el CEA, CA 15-3 o su combinación con una regla en «o» (donde un resultado se consideró positivo si cualquiera de los 2marcadores estaba por encima del punto de corte diagnóstico) clasificaron correctamente como malignos al 30, 19 y 41% de los casos. Estos porcentajes no difirieron significativamente en la población de pacientes con DPPM que, por definición, también presentaba negatividad en los exámenes citológicos del LP (24, 13 y 35%, respectivamente) (tabla 3).

Tabla 3.

Sensibilidad del CEA y CA 15-3 pleurales en diferentes grupos de pacientes con derrame maligno

Marcador  DPM  DPM con citología del LP negativaa  DPPM  pb 
CEA >45ng/mL  226 de 549
41% (37-45) 
14 de 46
30% (19-45) 
67 de 283
24% (19-29) 
0,324 
CA 15-3 >77 UI/mL  202 de 506
40% (36-44) 
8 de 42
19% (10-33) 
32 de 253
13% (9-17) 
0,262 
CEA >45ng/mL o CA 15-3 >77 UI/mL  317 de 527
60% (56-64) 
18 de 44
41% (28-56) 
92 de 261
35% (30-41) 
0,470 

Los datos se expresan en valores absolutos y sus correspondientes porcentajes, con los intervalos de confianza del 95%.

DPM: derrame pleural maligno; DPPM: derrame pleural probablemente maligno; LP: líquido pleural.

a

Subgrupo de pacientes con DPM demostrado mediante biopsia pleural, pero con estudios citológicos del LP negativos.

b

Para la comparación entre DPM con citología negativa y DPPM.

Marcadores tumorales en distintos tipos de tumor primario

La rentabilidad de los marcadores tumorales del LP varió en función del tumor primario (tabla 4). Destacó la sensibilidad diagnóstica del CA 15-3 en tumores de ovario (79%), así como la de la combinación con una regla en «o» de CEA y CA 15-3 en adenocarcinomas gastrointestinales (83%), de ovario (81%) y pulmón (73%). Por el contrario, la utilidad de estos 2marcadores combinados fue prácticamente nula en linfomas y mesoteliomas (3 y 18%, respectivamente).

Tabla 4.

Sensibilidad del CEA y CA 15-3 del líquido pleural en derrames malignos, según el tipo de tumor primario

Tipo de tumor  CEA >45ng/mL (%)  CA 15-3 >77 UI/mL (%)  CEA >45ng/mL o CA 15-3 >77 UI/mL (%) 
Pulmón, adenocarcinoma  101 de 158 (64)a  66 de 145 (46)  113 de 154 (73)a 
Pulmón, escamoso  6 de 19 (32)  6 de 17 (35)  8 de 17 (47) 
Pulmón, célula pequeña  7 de 19 (37)  3 de 17 (18)b  8 de 18 (44) 
Pulmón, no especificado  10 de 18 (56)  6 de 17 (35)  12 de 18 (67) 
Mama  34 de 96 (35)  50 de 96 (52)a  60 de 96 (63) 
Origen desconocido  29 de 57 (51)  19 de 53 (36)  37 de 56 (66) 
Ovario  1 de 45 (2)b  33 de 42 (79)a  34 de 42 (81)a 
Gastrointestinal  34 de 43 (79)a  11 de 34 (32)  34 de 41 (83)a 
Linfoma  1 de 34 (3)b  0 de 33 (0)b  1 de 33 (3)b 
Mesotelioma  0 de 17 (0)b  3 de 17 (18)b  3 de 17 (18)b 
Miscelánea  3 de 43 (7)b  5 de 34 (15)b  7 de 34 (21) 

Todas las p < 0,01.

a

Porcentajes significativamente superiores al resto de los tumores.

b

Porcentajes significativamente inferiores al resto de los tumores.

Sensibilidad diagnóstica del uso conjunto de la citología y los marcadores tumorales

La sensibilidad global de los estudios citológicos del LP fue del 60% (IC 95%: 57-64), mientras que la de la combinación con una regla en «o» de CEA y CA 15-3 fue del 49% (IC 95%: 46-52). Cuando se consideraron los resultados de ambas pruebas (citología positiva o marcadores por encima del punto de corte diagnóstico), la sensibilidad para identificar la naturaleza maligna de un derrame se elevó al 74% (IC 95%: 71-77).

Discusión

Este estudio muestra que la determinación de CEA y CA 15-3 en LP es capaz de identificar el origen tumoral de más de un tercio de DPM con estudios citológicos negativos. La utilidad de estos marcadores es mayor en el caso de adenocarcinomas gastrointestinales, de ovario o de pulmón que metastatizan a pleura y despreciable en el caso de linfomas y mesoteliomas.

El CEA ha sido el marcador tumoral más estudiado en el LP. Se han publicado 3metaanálisis sobre su potencial interés diagnóstico, que incluyeron 15, 45 y 49 estudios cada uno7–9. Sus resultados, junto con los de otros 3metaanálisis referentes al uso del CA 15-3 pleural9–11 se resumen en la tabla 5. Recientemente, en un estudio chino de 601 pacientes con DPM y 538 con DPB se describió una sensibilidad del CEA pleural del 69% y una especificidad del 82%, con una AUC de 0,74012.

Tabla 5.

Metaanálisis de la eficacia diagnóstica de CEA y CA 15-3 pleural para identificar malignidad

Estudio  Marcador  N.° de estudios/DPM/DPB  Sensibilidad en %  Especificidad en %  AUC 
Gu et al.7  CEA  15/1.404/1.543  46  97  0,77 
Shi et al.8  CEA  45/2.834/3.251  54  94  0,77 
Nguyen et al.9CEA  49/NR/NR55  96  0,81 
CA 15-3  51  98  0,78 
Liang et al.10CA 15-3  11/819/966  51  96  0,73 
CEA+CA 15-3  3/208/366  66  98  0,88 
Wu et al.11  CA 15-3  21/1472/1414  58  91  0,84 

AUC: área bajo la curva; DPB: derrames pleurales benignos; DPM: derrames pleurales malignos; NR: no reportado.

En conjunto, las sensibilidades agrupadas de estos marcadores son muy parecidas a las de la citología del LP, pero, a diferencia de esta última, no se alcanzan especificidades absolutas con los puntos de corte (variados) propuestos. Este hecho deja un margen de incertidumbre en la interpretación de los valores de CEA o CA 15-3 que reduce su aplicabilidad clínica. Además, en los estudios previos el grupo de DPB ha incluido siempre un porcentaje no despreciable de trasudados cardiacos y de empiemas; derrames que, en la práctica, no ofrecen problemas de diagnóstico diferencial con los DPM. Estas 2limitaciones, la selección de puntos de corte del marcador tumoral que no tienen una especificidad absoluta y la inclusión de etiologías de derrame fácilmente identificables desde el punto de vista clínico, se han solventado en el presente estudio. Seleccionar, no obstante, puntos de corte 100% específicos reduce la sensibilidad de cualquier prueba; en este caso, el porcentaje de pacientes con DPM que superaron el umbral establecido para cada marcador tumoral individual, que fue de alrededor del 40%. Sin embargo, el uso combinado de los 2marcadores tumorales con una regla en «o» elevó la sensibilidad para detectar DPM hasta el 60%.

Finalmente, pocos estudios han ofrecido datos sobre el valor del CEA o CA 15-3 en DPPM o DPM con estudios citológicos negativos4,13,14. En realidad, este es el núcleo de pacientes en el que medir los marcadores tumorales en el LP tiene un interés práctico, ya que en aquellos con citologías pleurales positivas el diagnóstico de malignidad ya se ha establecido de forma definitiva. En este sentido, el comportamiento de los marcadores tumorales en los DPM con citología pleural negativa y en los DPPM fue similar: la combinación con una regla en «o» del CEA y CA 15-3 pleurales permitió clasificar como malignos el 41 y el 35% de estos casos, respectivamente.

Las fortalezas expuestas de este estudio no esconden sus limitaciones. Se trata de una evaluación retrospectiva de un único centro, cuyos resultados deberían validarse en poblaciones independientes de otros centros. No obstante, hemos podido confirmar los datos que obtuvimos previamente en un estudio realizado en fechas anteriores al actual4, lo que, en cierto modo, constituiría una validación. Otra potencial limitación se refiere a la posibilidad de que algún derrame «paramaligno» (es decir, no relacionado directamente con la invasión tumoral de la pleura en un paciente con cáncer) se hubiese incluido erróneamente en el grupo de DPPM. Aunque se fue estricto en la definición clínica de DPPM para intentar evitar este hecho, este grupo de pacientes no fue estudiado con una pleuroscopia confirmatoria. En cualquier caso, la similitud en el comportamiento de los marcadores tumorales del LP entre el grupo de DPM con citología negativa y el de DPPM aboga por una clasificación mayoritariamente correcta de estos últimos.

En conclusión, la determinación de CEA y CA 15-3 en LP, haciendo uso de puntos de corte 100% específicos, añade información clínica valiosa al incrementar nuestra capacidad para identificar DPM, sin que ello sea óbice para obtener la necesaria confirmación citohistológica en aquellos pacientes subsidiarios de recibir un tratamiento oncológico activo.

Autoría/colaboradores

Diseño y concepción: J.M. Porcel. Recogida y análisis de datos: C. Civit, A. Esquerda, A. Salud, S. Bielsa. Interpretación de los datos: J.M. Porcel, S. Bielsa. Redacción del borrador: J.M. Porcel. Revisión crítica y aprobación de la versión final del manuscrito: J.M. Porcel, C. Civit, A. Esquerda, A. Salud, S. Bielsa.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia. (José M. Porcel jporcelp@yahoo.es)
Copyright © 2017. SEPAR
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