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Arch Bronconeumol. 2001;37:287-91. - Vol. 37 Núm.06

Modelo de riesgo de mortalidad en el carcinoma broncogénico no anaplásico de células pequeñas en estadio I

J Padillaa, JC Peñalvera, V Calvoa, A García Zarzaa, J Pastora, E Blascoa, F Parísa

a Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Palabras clave

Carcinoma broncogénico. Estadio I. Cirugía.

Resumen

Objetivo: Elaborar y validar un modelo del riesgo de mortalidad en pacientes resecados de un carcinoma broncogénico no anaplásico de células pequeñas (CBNACP) en estadio I. Pacientes y método: Un total de 798 pacientes diagnosticados de CBNACP fueron resecados y clasificados en el estadio I. Se estudiaron una serie de variables clinicopatológicas y su influencia en la supervivencia, calculada con el método de Kaplan-Meier. El modelo de Cox se utilizó para el análisis multivariante. Resultados: En el análisis univariante, la edad (p = 0,0461), la sintomatología (p = 0,0383), la histología (p = 0,0489), el tamaño (p = 0,0002) y la invasión tumoral (p = 0,0010) condicionaron la supervivencia. En el análisis multivariante el tamaño (p = 0,0000) y la edad (p = 0,0269) entraron en regresión. Se estimó, aplicando la ecuación de regresión obtenida en el modelo multivariante, el riesgo de cada paciente, comprobando que la media fue de 1,47 ± 0,31 (rango, 0,68-2,92). La serie se dividió en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto), estableciendo los puntos de corte en 1,16 y 1,78 (desviación estándar de la media). La supervivencia a los 5 años fue del 85, el 62 y el 46%, respectivamente (p = 0,0000). Para validar la capacidad predictiva del modelo, la serie se dividió al azar en dos grupos: uno de estudio, configurado por 403 pacientes, y otro de validación, compuesto por 395. En el análisis univariante, en el grupo de estudio, la edad (p = 0,0295), la sintomatología (p = 0,0396), el tamaño (p = 0,0010) y la invasión tumoral (p = 0,0010) condicionaron la supervivencia. Utilizando el modelo de Cox, el tamaño (p = 0,0000) y la edad (p = 0,0358) entraron en regresión. La media del riesgo fue de 1,94 ± 0,36 (rango, 0,98-3,32). La serie fue dividida en tres grupos de riesgo, estableciendo los puntos de corte en 1,58 y 2,30. La supervivencia a los 5 años fue del 90, el 62 y el 46% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente (p = 0,0000). Aplicando este modelo al grupo de validación, su capacidad para identificar grupos de riesgo quedó demostrada. La supervivencia a los 5 años fue del 78, el 61 y el 48%, respectivamente (p = 0,0000). Conclusión: Los modelos de riesgo pueden identificar a subgrupos de pacientes potencialmente subsidiarios de tratamientos coadyuvantes a la cirugía, así como facilitar la comparación de distintas series.

Artículo

Recibido: 28-11-00; aceptado para su publicación: 13-03-01.

Introducción

En nuestra experiencia1,2, la última revisión del sistema de estadificación TNM en el carcinoma broncogénico no anaplásico de células pequeñas (CBNACP)3,4 no logra configurar grupos homogéneos de pacientes en lo que al pronóstico se refiere, por lo que proponíamos la utilización de otras herramientas que definan mejor el riesgo de recidiva5,6.

En el estadio I, determinados autores han rebasado la limitación impuesta por el TNM, utilizando en su metodología de investigación los análisis multivariantes con el fin de introducir nuevos factores pronósticos o definir mejor los ya conocidos1,7-12. Salvo excepciones12, estos trabajos no han establecido un modelo de riesgo para los pacientes con enfermedad en estadio I. Recientemente D'Amico et al13 han establecido un modelo biológico de riesgo y estratificado distintos grupos de pacientes con el uso de 10 marcadores biológicos.

Sin embargo, uno de los puntos críticos de los modelos de regresión es la falta de identificación de una población independiente en la cual pueda ser validada la capacidad predictiva del modelo de regresión14,15.

El objetivo de nuestro trabajo es establecer, y posteriormente validar, el valor pronóstico de una serie de factores clinicopatológicos en un grupo de pacientes resecados de un CBNACP y clasificados en estadio I, así como establecer distintos grupos de pacientes de acuerdo con un modelo pronóstico y validar dicho modelo.

Pacientes y método

Desde 1969 hasta 1998, un total de 827 pacientes fueron resecados y clasificados en el estadio I, en el Servicio de Cirugía Torácica del Hospital Universitario La Fe de Valencia. Veintinueve pacientes (3,5%) fallecieron en el postoperatorio, siendo excluidos del estudio. El sexo, la edad, la ausencia o presencia de síntomas atribuibles al tumor, la localización pulmonar, la amplitud de la exéresis pulmonar practicada, la estirpe histológica, el diámetro tumoral y el grado de invasión tumoral (T) fueron las variables seleccionadas, retrospectivamente, para el estudio de la supervivencia.

El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar la probabilidad de supervivencia16. Las diferentes curvas fueron estadísticamente comparadas mediante el test de rangos logarítmicos17. El modelo de Cox de riesgos proporcionales se empleó para el análisis multivariante18, incluyendo sólo aquellas variables que presentaron un nivel de significación de p ¾ 0,05 en el análisis univariante; cuando la variable fue continua, caso de la edad y el tamaño tumoral, se trató como tal y como categóricas en el análisis multivariante, en caso de condicionar significativamente la supervivencia. Este análisis paso a paso se detuvo en la entrada de un nuevo valor adicional cuando el valor de p excedió de 0,05. Utilizando los coeficientes de regresión de las variables seleccionadas en el análisis multivariante, se calculó el riesgo de cada uno de los pacientes y se establecieron tres grupos de riesgo: bajo, medio y alto, estableciendo como punto de corte la desviación estándar de la media del riesgo estimado para el total de la serie. Uno de los puntos críticos de los modelos de regresión es la falta de identificación de una población independiente en la cual pueda ser validada la capacidad predictiva del modelo de regresión14,15. Para este fin, los 798 pacientes fueron aleatoriamente distribuidos en un grupo de estudio, compuesto por 403 pacientes, y un grupo de validación del modelo, formado por 395. El seguimiento finalizó el 31 de diciembre de 1999, quedando establecido el censor para estimar la supervivencia el 1 de enero de 2000.

Resultados

De los pacientes incluidos en el estudio, 754 eran varones (94%) y sólo 44 (6%) mujeres. La edad media fue de 61,93 ± 8,9 años (rango, 30-82). La neoplasia fue un hallazgo casual en 252 pacientes (32%), mientras que 546 (68%) presentaron síntomas atribuibles al tumor. En 439 casos (55%) el tumor se localizó en el pulmón derecho y en 359 (45%) en el izquierdo. Se practicó una resección pulmonar parcial en 615 pacientes (77%), y la neumonectomía fue necesaria en 183 (23%). Cuando la exéresis fue parcial, se realizó segmentectomía en 27 pacientes, lobectomía en 527 y bilobectomía en 61. Se consideraron epidermoides 527 tumores (66%); 166, adenocarcinomas (21%), y 105, anaplásicos de células grandes (13%). En cuanto al tamaño tumoral, la media fue de 4,63 ± 2,24 cm (rango, 0,1-15). Doscientos treinta y ocho tumores (30%) tenían un tamaño comprendido entre 0,1 a 3 cm, 318 (40%) entre 3,1 y 5 cm y 242 (30%) fueron mayores de 5 cm. Se clasificaron como T1N0M0 161 tumores (20%), y 637 como T2N0M0 (80%).

La supervivencia global de la serie fue de 64 ± 3,9% a los 5 años y del 60 ± 5,3% a los 10 años.

En la tabla I se expone la supervivencia, según el análisis univariante, de las variables sometidas a estudio. La edad, la presencia o ausencia de síntomas, la estirpe histológica, el tamaño y el grado de invasión tumoral condicionaron, significativamente, la supervivencia.

La mejor combinación de factores pronósticos seleccionados cuando se utilizó el modelo de Cox se recoge en la tabla II. Sólo el tamaño tumoral (p = 0,0000) y la edad del paciente (p = 0,0269) entraron en regresión, y con un valor positivo, es decir, a mayor tamaño y a mayor edad el pronóstico fue peor.

Se estimó, aplicando la ecuación de regresión obtenida en el modelo de Cox, el riesgo de cada paciente y se comprobó que la media fue de 1,47 ± 0,31 (rango, 0,68-2,92).

La serie se dividió en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto), estableciendo los puntos de corte en 1,16 y 1,78 (desviación estándar de la media). La supervivencia a los 5 años (tabla III) fue del 85, el 62 y el 46% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente (p = 0,0000) (fig. 1).

Fig. 1. Grupos de riesgo. Supervivencia.

Con el fin de validar la capacidad predictiva del modelo de regresión, la serie de 798 pacientes fue dividida al azar en dos grupos: uno de estudio, configurado por 403 pacientes, y otro de validación, compuesto por 395.

El análisis univariante de la supervivencia de los factores pronósticos, en el grupo de estudio, se presenta en la tabla IV.

Utilizando el modelo de Cox, nuevamente el tamaño tumoral (p = 0,0000) y la edad del paciente (p = 0,0358) entraron en regresión con un valor positivo (tabla V).

De nuevo se estimó el riesgo para cada paciente. La media fue de 1,94 ± 0,36 (rango, 0,98-3,32). La serie se dividió en tres grupos de riesgo, estableciendo los puntos de corte en 1,58 y 2,30. La supervivencia a los 5 años (tabla VI) fue del 90, el 62 y el 46% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente (p = 0,0000) (fig. 2).

Fig. 2. Grupo de estudio. Supervivencia.

El modelo de regresión obtenido en el grupo de estudio fue utilizado, a fin de demostrar o no su capacidad para identificar grupos de riesgo, en el grupo de validación. La supervivencia a los 5 años (tabla VII) fue del 78, el 61 y el 48% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente (p = 0,0000) (fig. 3).

Fig. 3. Grupo de validación. Supervivencia.

Discusión

La cirugía, exclusivamente, continúa siendo el tratamiento del CBNACP en estadio I. Sin embargo, un determinado número de pacientes fallece de cáncer, variando las tasas de supervivencia a los 5 años, tanto en el estadio IA como IB, según las series publicadas19, lo que hace cuestionar si la nueva revisión de estadificación logra configurar grupos de pacientes con un pronóstico homogéneo1. Por ello, el objetivo de este estudio es analizar el valor pronóstico de una serie de factores clinicopatológicos con el fin de mejorar nuestra capacidad para predecir el pronóstico.

En nuestra experiencia, al igual que otros autores, el grado de invasión tumoral, T1-T2, condicionó la supervivencia cuando se analizó según el método univariante. Sin embargo, coincidimos con Harpole et al7,8 e Ichinose et al9,10, ya que este factor no entró en regresión cuando fue estimado mediante el análisis multivariante. Este hecho puede venir justificado porque otros factores, sobre todo el tamaño tumoral, definen mejor el pronóstico de estos pacientes.

El problema que subyace, al igual que sucede con otras categorías como el T320, es que no se ha definido el valor pronóstico del grado de invasión tumoral en el estadio I. En este sentido, la afección o no de la pleura visceral21 o la localización bronquial21-23 en tumores con un diámetro máximo de 3 cm se han cuestionado como condicionantes para clasificar un tumor como T1 o T2, por cuanto la supervivencia era similar al estadio IA.

El tamaño tumoral ha sido un factor clásico en el estudio de la supervivencia del CBNACP, y parece existir un renovado interés en su implicación pronóstica, incluso preoperatoriamente24. En este sentido, la International Association for the Study of Lung Cancer ha propuesto estudiar determinados factores, entre ellos el tamaño tumoral, en los tumores clasificados en el estadio IB25. Sin embargo, son escasos los trabajos que valoran este factor tanto en el estadio IA como en el IB. En un reciente trabajo1 hemos comprobado, al igual que otros autores26,27, que un tumor con un diámetro máximo de 2 cm determinó una supervivencia significativamente mejor que los tumores con un tamaño comprendido entre 2,1 y 3 cm. Igualmente, pudimos comprobar que esta variable influyó en la supervivencia en el estadio IB, ya que tumores con un diámetro máximo de 3 cm y clasificados en este subgrupo por afección de la pleura visceral o por estar localizados proximalmente a la entrada de un bronquio lobar presentaron una supervivencia similar al estadio IA. Por el contrario, tumores con un diámetro igual o mayor de 5 cm determinaron una supervivencia igual que determinadas categorías de T3N0M0, como los tumores con invasión de la pleura parietal2.

El valor pronóstico de la edad continúa siendo contradictorio. Para determinados autores este factor no condicionó la supervivencia28,29. En nuestra serie, la edad fue la segunda variable en entrar en regresión, siendo peor el pronóstico en los pacientes mayores30,31.

Un buen performance status o la ausencia de síntomas atribuibles al tumor han determinado una mejor supervivencia31,32. En esta serie, la presencia de síntomas condicionó un peor pronóstico, estando en el límite de la significación en el análisis multivariante.

Los carcinomas escamosos determinaron una mejor supervivencia que los no escamosos1,21,33, aunque no entró en regresión en el análisis multivariante.

En cuanto al grado de invasión tumoral, mediante el análisis univariante, los pacientes con un tumor T1N0M0 presentaron un pronóstico significativamente mejor que los T2N0M0, lo que justificaría la actual subdivisión del antiguo estadio I en dos subgrupos. Sin embargo, y coincidiendo con otros autores7-10, cuando la supervivencia se estimó mediante el análisis multivariante, esta variable no entró en regresión, lo que pone de manifiesto que otros factores, sobre todo el tamaño tumoral, definen mejor el pronóstico, lo que explicaría la variabilidad al comparar las supervivencias según autores19 tanto en el estadio IA como IB.

Uno de los objetivos principales de este estudio fue desarrollar un modelo para estratificar a estos pacientes de acuerdo con su pronóstico. Por otra parte, la confirmación de la validez del modelo de regresión parece esencial para futuras aplicaciones clínicas. En nuestro estudio, el modelo pronóstico estimado a partir del análisis multivariante y configurado sólo por dos variables (tamaño tumoral y edad del paciente) divide a los pacientes en tres grupos con un riesgo significativamente distinto, poniendo de manifiesto la gran variabilidad en la supervivencia de los pacientes con un CBNACP en estadio I. Igualmente, el modelo de regresión, derivado de un grupo de estudio aleatorio, fue confirmado en un grupo de validación, ya que demostró su capacidad para identificar a grupos de pacientes con un riesgo significativamente distinto.

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