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Terapias dirigidas en el cáncer de pulmón: ¿una nueva esperanza?
Directed Therapies in Lung Cancer: New Hope?
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Más del 80% de los CP son carcinomas no microcíticos (CPNM) y, dentro de estos, se diferencian varias estirpes histológicas, como el adenocarcinoma –el más frecuente de forma global, con el 38% de los casos–, el carcinoma escamoso o epidermoide y el carcinoma de célula grande, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Su supervivencia a largo plazo es baja, y oscila entre el 7 y el 15% a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Esto se debe a que la mayoría de los pacientes se diagnostican en estadios avanzados, donde la opción del tratamiento quirúrgico –que es, hasta el momento, la más eficaz de las estrategias terapéuticas– ya no existe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5–8</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se están investigando numerosas alteraciones moleculares (mutaciones, amplificaciones génicas), responsables de la supervivencia tumoral, y por tanto, con influencia en el pronóstico vital de los pacientes. Los tratamientos que actúan sobre estas alteraciones son las llamadas terapias dirigidas o individualizadas <span class="elsevierStyleItalic">(target therapy)</span>, que se basan en el reconocimiento de alteraciones clínicas o moleculares comunes y que pueden suponer una esperanza para mejorar la supervivencia de los estadios no quirúrgicos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los mediadores más estudiados, por sus implicaciones terapéuticas, es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que desempeña un papel en el crecimiento, la proliferación y la motilidad celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se han desarrollado fármacos inhibidores del EGFR (anti-EGFR), tales como erlotinib y gefitinib, que han demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada y recurrencias.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra molécula en investigación es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), implicado en el proceso de angiogénesis tumoral. Altos niveles en el tumor o en el suero se han relacionado con estadios avanzados y peor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa mediante la unión y la neutralización del VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha aprobado el uso de un nuevo fármaco en el CPNM, el crizotinib, un inhibidor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), un oncogén que es positivo en alrededor del 5 al 13% de los pacientes con CPNM, y su inhibición tiene un impacto beneficioso en la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este artículo haremos una revisión de la evidencia científica actual sobre estos tratamientos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del EGFR</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EGFR es una glucoproteína transmembrana con actividad tirosina cinasa (TK) que está codificada por un gen localizado en el cromosoma 7p12. Es uno de los 4 miembros de la familia de receptores TK HER <span class="elsevierStyleItalic">(human epidermal receptor)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El EGFR juega un considerable papel en la carcinogénesis y su sobreexpresión ha sido relacionada con enfermedad avanzada y peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Las mutaciones que afectan al dominio TK solo se han descrito en el CPNM, y las más frecuentes se encuentran en el exón 19 y en el exón 21<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. Estas mutaciones se determinan en tejido tumoral introducido en parafina y están especialmente asociadas con el subtipo adenocarcinoma, sobre todo los bronquioloalveolares, y con las mujeres de origen oriental y no fumadoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. Los pacientes con estas mutaciones tienen alta probabilidad de responder a las terapias anti-EGFR<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Actualmente, los fármacos de este grupo con los que se tiene más experiencia son el erlotinib y el gefitinib; ambos inhiben de forma reversible la actividad catalítica del receptor, interrumpen la transducción de la señal de crecimiento y producen un efecto antitumoral. Son los que más estrechamente se han asociado con la respuesta parcial o mejoría clínica de los pacientes con mutaciones en el gen EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Shepherd et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> demostraron que el erlotinib, como agente único, prolongaba la supervivencia en pacientes con CPNM después de quimioterapia (QT) de primera o segunda línea (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). La supervivencia al año mejoró del 21 al 31%, sobre todo en los pacientes que nunca habían fumado. Este es el primer estudio que confirmó que un anti-EGFR prolonga la supervivencia después de QT de primera o segunda línea, y su uso clínico fue aprobado en Estados Unidos en 2004. Sin embargo, en el estudio IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer (ISEL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, el gefitinib en pacientes con CPNM avanzado no mejoró la supervivencia frente a placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08), aunque, en el grupo de tratamiento, esta fue significativamente más larga en los nunca fumadores y en la población asiática.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio prospectivo del Spanish Lung Cancer Group<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, que incluyó 2.105 pacientes, la mutación EGFR estaba presente en el 16,6%, recibiendo 217 pacientes tratamiento con erlotinib, que en 113 de ellos fue la primera línea de tratamiento. En estos pacientes el tiempo medio de supervivencia fue de 14 meses y la mediana de supervivencia global, de 27 meses. Este estudio de cohortes demostró, que el cribado a gran escala de pacientes para mutaciones EGFR y el tratamiento con anti- EGFR era factible. Los resultados de estos trabajos también apoyan el concepto de que, en un subgrupo de pacientes particular, el tratamiento de primera línea con fármacos anti-EGFR puede ser la opción más efectiva.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio reciente, el Iressa Pan-Asia Study (IPASS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, se comparó gefitinib en primera línea versus carboplatino/paclitaxel en 1.217 pacientes con CPNM avanzado, y los pacientes elegibles fueron no fumadores o ligeramente ex fumadores, con histología de adenocarcinoma. La frecuencia de mutaciones EGFR fue del 59,7%. El análisis demostró que los pacientes con mutaciones EGFR tenían un tiempo medio superior de supervivencia en la rama de gefitinib comparada con la rama de QT estándar (HR, 0,48; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Esto argumenta a favor de que el test mutacional debe ser una práctica de obligada realización al diagnóstico del CPNM, al menos para los pacientes con adenocarcinoma, nunca fumadores o escasamente fumadores. Esos pacientes deberían ser tratados con fármacos anti-EGFR si sus tumores expresan la mutación, dado el beneficio demostrado. De todas formas, es importante observar que el estudio IPASS se realizó en Asia, y que las mutaciones EGFR se dan con menor frecuencia en poblaciones caucasianas (40 y 10%, respectivamente). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los resultados de los principales estudios en fase III con erlotinib y gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23–28</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, un metaanálisis de 4 estudios en fase III que comparan gefitinib con QT estándar concluye que no hay diferencias en la supervivencia media entre los 2 grupos, pero en el grupo de pacientes tratados con gefitinib se observan menos efectos secundarios y una mejor calidad de vida que en los que reciben QT estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro medio, la mutación del gen del EGFR se observa en aproximadamente el 15% de los CPNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. Alrededor del 75% de los casos con esta mutación responden al tratamiento con erlotinib/gefitinib, mientras que entre los no mutados solo responde el 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Sin embargo, casi todos los pacientes inicialmente respondedores acaban desarrollando progresión de la enfermedad. Las causas de esta resistencia adquirida a los fármacos anti-EGFR no son del todo conocidas, pero parecen implicados diferentes mecanismos, como mutaciones secundarias del EGFR o amplificación del oncogén MET<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del VEGF</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen VEGF está localizado en el cromosoma 6p21.3 y es un mediador clave en la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, ya que es el más potente factor angiogénico conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Un aumento de la expresión VEGF en el tumor o en el suero se ha asociado con tumores en estadio avanzado, y sus niveles son significativamente más altos en el adenocarcinoma que en el carcinoma escamoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La familia VEGF está formada por distintas proteínas, llamadas VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF <span class="elsevierStyleItalic">(placental growth factor)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos de los VEGF se incluyen: aumento de la mitosis de las células endoteliales, control de la permeabilidad vascular y aumento de la supervivencia del endotelio vascular, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Los VEGF realizan estas funciones mediante la unión a sus receptores (VEGFR), que se encuentran en las células endoteliales. Hay 3 tipos de receptores: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, todos ellos con actividad TK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carrillo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> investigaron los VEGF y sus receptores en pacientes con CPNM y su correlación con el pronóstico. Los pacientes con moderada/alta expresión VEGF-C, VEGFR-1 y VEGFR-2 tenían peor supervivencia, mientras que en los pacientes con moderada/alta expresión de VEGF-D y VEGFR-3 la supervivencia era mejor. En el análisis multivariado, el estadio y la expresión VEGF-D y VEGFR-1 fueron factores significativos de pronóstico independientes. Por otra parte, un metaanálisis de 20 estudios, llevado a cabo por Delmotte et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, puso de manifiesto que la expresión VEGF-A era un factor de pronóstico desfavorable en pacientes con CPNM. Los resultados de estos estudios sugieren que los perfiles de expresión de los VEGF y de los VEGFR pueden tener valor pronóstico en el CPNM y pueden ayudar a identificar pacientes que, potencialmente, puedan ser buenos respondedores a las terapias antiangiogénicas.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia del VEGF hace que sea una diana atractiva para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa mediante la unión y neutralización de todas las isoformas VEGF-A. La eficacia y la seguridad del bevacizumab han sido evaluadas en 3 estudios en fase III<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,40,41</span></a>, cuyas características generales pueden consultarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. En resumen, se comprobó que el tratamiento con bevacizumab aportaba un mayor tiempo medio de supervivencia y una tendencia al incremento de la misma. Sin embargo, se observó un aumento del riesgo de sangrado, sobre todo en tumores localizados centralmente, próximos a grandes vasos y con histología de carcinoma escamoso.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición dual de EGFR y VEGF está en investigación en la actualidad. Existen 2 estrategias: la primera es combinar 2 agentes con vías específicas anti-diana como erlotinib y bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, y la otra es el uso de un agente con actividad dual como vandetanib, una pequeña molécula con actividad contra VEGFR-2, -3, y anti-EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico que incluyó 1.240 pacientes con CPNM en estadios IIIB y IV que ya habían recibido al menos una primera línea de QT; los pacientes fueron aleatorizados en 2 grupos de tratamiento: uno recibió vandetanib y el otro erlotinib, y no se observaron diferencias de supervivencia entre los dos grupos (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,83)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del ALK</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un subgrupo de pacientes con CPNM, sus tumores presentan una mutación genética que consiste en la ruptura en los genes EML4 <span class="elsevierStyleItalic">(echinoderm microtubule-associated proteine-like4)</span> y ALK <span class="elsevierStyleItalic">(anaplasic lympoma kinasa)</span>, y posteriormente la fusión de los dos genes en dirección opuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. El resultado final es el oncogén EML4-ALK, el cual inhibe la apoptosis y favorece la proliferación tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Este oncogén está presente en un porcentaje relativamente bajo de pacientes con CPNM (alrededor del 5%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46–48</span></a>. Se ha comprobado que es más frecuente en pacientes jóvenes, no fumadores, o fumadores con un consumo acumulado de tabaco bajo, y de la estirpe adenocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. En este tipo de población, la frecuencia del EML4-ALK puede llegar hasta el 13%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En agosto de 2011 se aprobó la comercialización de un nuevo fármaco para el tratamiento del CPNM en estadio avanzado, el crizotinib, que inhibe el EML4-ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Su eficacia se demostró en 2 estudios multicéntricos con la dosis de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, 2 veces al día por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. En total, en esos 2 estudios se incluyeron 255 pacientes cuyos tumores contenían el oncogén EML4-ALK, el 95% de ellos con enfermedad metastásica. Se comprobó que el tratamiento con crizotinib producía una respuesta completa o parcial en el 55% de los pacientes, y la mediana de duración de la respuesta estuvo entre 42 y 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. El tratamiento con este fármaco fue bien tolerado, y los efectos adversos más frecuentes fueron alteraciones visuales, molestias gastrointestinales y alteraciones en el perfil hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente están en marcha 2 estudios en fase III sobre el papel del crizotinib en el tratamiento del CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Sus características pueden observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>. Se ha descrito resistencia al tratamiento con crizotinib después de una buena respuesta inicial, lo cual se ha relacionado con mutaciones dentro del dominio TK del ALK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se encuentran en investigación otras moléculas para el tratamiento del CP avanzado o recurrente. Un ejemplo es la amrubicina, un fármaco que ejerce su efecto antitumoral mediante la inhibición de la topoisomerasa II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Recientemente se ha publicado un estudio en fase I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> en el que se administró este fármaco a pacientes con CPNM y microcítico, observándose un índice de respuesta del 15,4%. Así que, en los próximos años, seguiremos asistiendo al avance en el tratamiento médico del CP en estadios no quirúrgicos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fármacos anti-EGFR, los inhibidores del VEGF y del EML4-ALK mejoran la supervivencia libre de enfermedad en ciertos grupos de pacientes con CPNM avanzado o recurrente, con mejor tolerancia y calidad de vida, y menos efectos secundarios que la QT convencional. Por tanto, el estudio molecular del tejido tumoral es necesario para optimizar el manejo del CP y conseguir futuras mejoras de su pronóstico.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres167659" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec155915" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres167660" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec155916" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Inhibidores del EGFR" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Inhibidores del VEGF" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Inhibidores del ALK" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-11-06" "fechaAceptado" => "2012-03-07" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec155915" "palabras" => array:8 [ 0 => "Cáncer de pulmón" 1 => "Receptor del factor de crecimiento epidérmico" 2 => "Factor de crecimiento endotelial vascular" 3 => "Cinasa del linfoma anaplásico" 4 => "Erlotinib" 5 => "Gefitinib" 6 => "Bevacizumab" 7 => "Crizotinib" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec155916" "palabras" => array:8 [ 0 => "Lung cancer" 1 => "Epidermal growth factor receptor" 2 => "Vascular endothelial growth factor" 3 => "Anaplastic lymphoma kinase" 4 => "Erlotinib" 5 => "Gefitinib" 6 => "Bevacizumab" 7 => "Crizotinib" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El cáncer de pulmón (CP) es un grave problema sanitario debido a su elevada incidencia y mortalidad. La cirugía es la más eficaz de las estrategias terapéuticas en este tipo de tumor, pero en los últimos años se están investigando nuevos fármacos contra componentes diana específicos de las células tumorales, que mejoran la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada y recurrencias. Presentamos una revisión de los tratamientos individualizados en el CP, en particular las terapias inhibidoras del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR), del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lung cancer (LC) is a serious health problem due to its high incidence and mortality. Surgery is the most effective therapeutic strategy in this type of tumor, but in recent years new drugs are being investigated that target specific components of the tumor cells, improving survival in patients with advanced disease and relapse. We present a review of individualized treatments in LC, particularly therapies that inhibit epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor (VEGF) and anaplastic lymphoma kinase (ALK).</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; SLP: supervivencia libre de progresión; HR: hazard ratio.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Población diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IPASS trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenocarcinoma estadio avanzado y fumadores de menos de 10 paq/añoN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.217 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre gefitinib vs. carboplatino+ paclitaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP fue mayor en el grupo de gefitinib (HR, 0,48) en los pacientes con mutación positiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WJTOG3405<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM estadio IIIB/IV o recurrencias después de cirugíaN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>172 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre gefitinib vs. cisplatino+ docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP fue mayor en el grupo de gefitinib (HR, 0,49) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">North-East Japan Study Group trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM estadio IV, mutación EGFR positivaN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>230 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre gefitinib vs. carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>paclitaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP fue mayor en el grupo de gefitinib (HR, 0,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Optimal trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM estadio IIIB/IV, mutación EGFR positivaN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre erlotinib vs. gemcitabina+ carboplatino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP mayor en el grupo de erlotinib (HR, 0,16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EURTAC trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM estadio IIIB/IV, mutación EGFR positivaN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>174 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre erlotinib vs. quimioterapia con platino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP mayor en el grupo de erlotinib (HR, 0,37) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab263498.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales estudios en fase III con fármacos anti-EGFR</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; SLP: supervivencia libre de progression; HR: hazard ratio.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Población diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eastern Cooperative Oncology Group trial E4599<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM (no escamoso) estadio IIIB o IV, ECOG 0 o 1N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>878 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar paclitaxel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>carboplatino vs. paclitaxel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bevacizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor índice de respuesta, supervivencia media en el grupo de bevacizumab (HR, 0,79) y SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AVAiL trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM (no escamoso) estadio IIIB o IV, ECOG 0 o 1N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.043 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar SLP entre gemcitabine<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cisplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bevacizumab a dosis bajas (7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) vs. bevacizumab a dosis altas (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) vs. placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SLP fue mejor en los grupos de bevacizumab (HR, 0,75 y 0,82).Mejor índice de respuesta en los grupos de bevacizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PointBreak trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CPNM (no escamosos) IIIB o IVN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>900 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar índice de respuesta, supervivencia media y SLP entre pemetrexed<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bevacizumab seguido de pemetrexed<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bevacizumab vs. paclitaxel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bevacizumab seguido de bevacizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No publicados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab263500.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios en fase III con bevacizumab</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Población diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00932893<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oncogén EML4-ALK positivo, CPNM estadio IV que hayan recibido un esquema de quimioterapia previo con platinoN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>318 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar crizotinib con pemetrexed o docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01154140<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oncogén EML4-ALK positivo, CPNM enfermedad avanzada o metastásicaN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>334 pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comparar crizotinib con pemetrexed<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>platino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab263499.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios en fase III en marcha con crizotinib</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:54 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Supervivencia global a largo plazo en el cáncer de pulmón. 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| 2024 October | 95 | 16 | 111 |
| 2024 September | 107 | 15 | 122 |
| 2024 August | 120 | 50 | 170 |
| 2024 July | 87 | 23 | 110 |
| 2024 June | 117 | 20 | 137 |
| 2024 May | 154 | 18 | 172 |
| 2024 April | 81 | 19 | 100 |
| 2024 March | 81 | 25 | 106 |
| 2024 February | 41 | 27 | 68 |
| 2023 November | 3 | 0 | 3 |
| 2023 June | 20 | 2 | 22 |
| 2023 March | 22 | 6 | 28 |
| 2023 February | 149 | 30 | 179 |
| 2023 January | 137 | 21 | 158 |
| 2022 December | 107 | 24 | 131 |
| 2022 November | 114 | 17 | 131 |
| 2022 October | 149 | 34 | 183 |
| 2022 September | 119 | 28 | 147 |
| 2022 August | 141 | 37 | 178 |
| 2022 July | 111 | 47 | 158 |
| 2022 June | 125 | 40 | 165 |
| 2022 May | 180 | 40 | 220 |
| 2022 April | 127 | 29 | 156 |
| 2022 March | 218 | 43 | 261 |
| 2022 February | 148 | 22 | 170 |
| 2022 January | 136 | 24 | 160 |
| 2021 December | 100 | 39 | 139 |
| 2021 November | 112 | 35 | 147 |
| 2021 October | 121 | 46 | 167 |
| 2021 September | 123 | 42 | 165 |
| 2021 August | 129 | 39 | 168 |
| 2021 July | 134 | 38 | 172 |
| 2021 June | 166 | 33 | 199 |
| 2021 May | 197 | 37 | 234 |
| 2021 April | 354 | 62 | 416 |
| 2021 March | 276 | 30 | 306 |
| 2021 February | 223 | 36 | 259 |
| 2021 January | 194 | 21 | 215 |
| 2020 December | 217 | 25 | 242 |
| 2020 November | 190 | 19 | 209 |
| 2020 October | 169 | 23 | 192 |
| 2020 September | 165 | 16 | 181 |
| 2020 August | 191 | 16 | 207 |
| 2020 July | 147 | 26 | 173 |
| 2020 June | 196 | 10 | 206 |
| 2020 May | 183 | 24 | 207 |
| 2020 April | 208 | 26 | 234 |
| 2020 March | 199 | 29 | 228 |
| 2020 February | 238 | 23 | 261 |
| 2020 January | 274 | 21 | 295 |
| 2019 December | 288 | 31 | 319 |
| 2019 November | 410 | 22 | 432 |
| 2019 October | 316 | 25 | 341 |
| 2019 September | 416 | 20 | 436 |
| 2019 August | 340 | 10 | 350 |
| 2019 July | 297 | 12 | 309 |
| 2019 June | 267 | 19 | 286 |
| 2019 May | 337 | 20 | 357 |
| 2019 April | 143 | 26 | 169 |
| 2019 March | 122 | 42 | 164 |
| 2019 February | 84 | 26 | 110 |
| 2019 January | 125 | 23 | 148 |
| 2018 December | 169 | 23 | 192 |
| 2018 November | 210 | 24 | 234 |
| 2018 October | 311 | 74 | 385 |
| 2018 September | 190 | 29 | 219 |
| 2018 August | 2 | 0 | 2 |
| 2018 July | 3 | 0 | 3 |
| 2018 June | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 147 | 1 | 148 |
| 2018 April | 125 | 11 | 136 |
| 2018 March | 119 | 5 | 124 |
| 2018 February | 117 | 10 | 127 |
| 2018 January | 87 | 5 | 92 |
| 2017 December | 133 | 9 | 142 |
| 2017 November | 145 | 7 | 152 |
| 2017 October | 109 | 8 | 117 |
| 2017 September | 126 | 14 | 140 |
| 2017 August | 110 | 12 | 122 |
| 2017 July | 125 | 8 | 133 |
| 2017 June | 146 | 16 | 162 |
| 2017 May | 158 | 12 | 170 |
| 2017 April | 162 | 12 | 174 |
| 2017 March | 211 | 30 | 241 |
| 2017 February | 324 | 13 | 337 |
| 2017 January | 195 | 10 | 205 |
| 2016 December | 230 | 9 | 239 |
| 2016 November | 334 | 13 | 347 |
| 2016 October | 306 | 16 | 322 |
| 2016 September | 339 | 27 | 366 |
| 2016 August | 302 | 10 | 312 |
| 2016 July | 276 | 21 | 297 |
| 2016 June | 277 | 26 | 303 |
| 2016 May | 271 | 12 | 283 |
| 2016 April | 277 | 1 | 278 |
| 2016 March | 269 | 3 | 272 |
| 2016 February | 231 | 3 | 234 |
| 2016 January | 245 | 34 | 279 |
| 2015 December | 282 | 17 | 299 |
| 2015 November | 370 | 29 | 399 |
| 2015 October | 303 | 7 | 310 |
| 2015 September | 252 | 0 | 252 |
| 2015 August | 188 | 0 | 188 |
| 2015 July | 265 | 0 | 265 |
| 2015 June | 197 | 0 | 197 |
| 2015 May | 241 | 0 | 241 |
| 2015 April | 210 | 0 | 210 |
| 2015 March | 165 | 0 | 165 |
| 2015 February | 187 | 0 | 187 |
| 2015 January | 162 | 0 | 162 |
| 2014 December | 139 | 0 | 139 |
| 2014 November | 142 | 0 | 142 |
| 2014 October | 162 | 0 | 162 |
| 2014 September | 120 | 0 | 120 |
| 2014 August | 157 | 0 | 157 |
| 2014 July | 118 | 0 | 118 |
| 2014 June | 137 | 0 | 137 |
| 2014 May | 133 | 0 | 133 |
| 2014 April | 114 | 0 | 114 |
| 2014 March | 120 | 0 | 120 |
| 2014 February | 122 | 0 | 122 |
| 2014 January | 80 | 0 | 80 |
| 2013 December | 81 | 0 | 81 |
| 2013 November | 106 | 0 | 106 |
| 2013 October | 111 | 0 | 111 |
| 2013 September | 93 | 0 | 93 |
| 2013 August | 98 | 0 | 98 |
| 2013 July | 98 | 0 | 98 |
| 2013 June | 53 | 0 | 53 |
| 2013 May | 17 | 0 | 17 |
| 2013 April | 96 | 0 | 96 |
| 2013 March | 44 | 0 | 44 |
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